Zespół Profesora Piotra Rutkowskiego ponad 10 lat temu rozpoczął jako pierwszy leczenie immunoterapią pacjentów onkologicznych w Polsce, byli to chorzy na czerniaka. Profesor przedstawia sukcesy tej metody leczenia w naszym kraju oraz perspektywy rozwoju immunoterapii czerniaka związane z pierwszymi szczepionkami na czerniaka.
Dekada leczenia immunoterapią w Polsce, zaczęło się od czerniaka – materiał pochodzi z czasopisma Oli-onko. Onkologia i Hematologia dla Pacjenta, nr 2 (2025).
Immunoterapia czerniaka w Polsce – to już dekada
W badaniach klinicznych immunoterapia weszła w Polsce w czerniaku 17 lat temu, a w 2023 roku zrefundowano ipilimumab dla pacjentów z czerniakiem. Dziesięć lat temu do polskiej onkologii weszła immunoterapia. Pierwszymi pacjentami, którzy ją otrzymali, byli chorzy z czerniakiem.
Wiązano z nią duże nadzieje i po dekadzie możemy powiedzieć, że spełniła ona oczekiwania lekarzy i pacjentów. Przeżycia chorych, którzy mieli przerzutowego czerniaka 10,15 lat temu były na poziomie 3-4% po pięciu latach od rozpoczęcia leczenia. Obecnie wyniki badań klinicznych są na poziomie 40-50% przeżyć pięcioletnich i około 40% w rzeczywistych warunkach, a podkreślmy, że leczymy pacjentów z czerniakiem we wszystkich stadiach zaawansowania.
Efekty leczenia dla wszystkich naszych pacjentów w Polsce z czerniakiem z przerzutami poprawiły się w ciągu ostatnich ośmiu lat o ponad 20%. To wynika z dwóch rzeczy – profilaktyki i leczenia, w tym właśnie zastosowania immunoterapii.
Obecnie odczuwamy efekty konsekwentnie prowadzonej edukacji na temat tego nowotworu, m.in. przez Akademię Czerniaka. Dzięki tej edukacji więcej osób zwraca uwagę na swoje zmiany na skórze i u większej liczby chorych rozpozna jemy ten groźny nowotwór we wczesnym stadium. W dużej mierze jest to też efekt poprawy wyników leczenia chorych na zaawansowane czerniaki i to zarówno te z przerzutami nieoperacyjnymi, jak i operacyjnym.
Wyniki 10-letniej obserwacji leczenia pacjentów z czerniakiem w naszej klinice pokazały, że wprowadzenie leczenia uzupełniającego i leczenia systemowego immunoterapią u chorych na czerniaka w stopniu trzecim, czyli z przerzutami do regionalnych węzłów chłonnych, spowodowało, że leczenie to poprawiło się o jeden stopień, czyli jego efekty w trzecim stopniu zawansowania choroby są takie same, jak w stopniu drugim.
Immunoterapia w leczeniu czerniaka – leki i terapie
Jeszcze 10 lat temu mówiliśmy o pojedynczych sposobach leczenia za pomocą immunoterapii. W tej chwili mamy trzy rodzaje leków stosowanych w immunoterapii i te trzy rodzaje leków można też kojarzyć ze sobą.
Pierwszym wprowadzony immunoterapeutykiem był ipilimumab, który działał bardzo szeroko na limfocyty odblokowując je, ale też w związku z tym był bardzo toksyczny. To było leczenie
anty-CD4.
Później wprowadzono leczenie dużo bardziej swoiste na poziomie limfocytów, które już zapoznały się z nowotworem, to były leki anty-P-D1 (niwolumab, pembrolizumab).
Następnym krokiem było połączenie tych dwóch substancji, czyli skojarzenie dwóch mechanizmów leczenia i to cały czas jest najskuteczniejsze leczenie, które w Polsce jest dostępne od ponad pięciu lat w programie lekowym B.59.
W tej chwili wiemy, że dla chorych szczególnie źle rokujących z przerzutami choćby do ośrodkowego układu nerwowego nie ma innego skuteczniejszego sposobu leczenia.
Już setki pacjentów otrzymało to leczenie w Polsce. Ostatnio do refundacji wszedł lek relatlimab stosowany w skojarzeniu z niwolumabem. Blokada LAG-3 potęguje przeciwnowotworowe działanie blokady PD-1, hamując wzrost guza i sprzyjając jego regresji. Niwolumab skojarzony z relatlimabem jest wskazany dla chorych z czerniakiem rozsianym, u których istnieją przeciwskazania do zastosowania terapii skojarzonej niwolumabem z ipilimumabem, a także dla pacjentów pediatrycznych, którzy po raz pierwszy mogą skorzystać z tej skutecznej immunoterapii.
SPRAWDŹ: GDZIE SIĘ LECZYĆ IMMUNOTERAPIĄ?
Immunoterapia w leczeniu uzupełniającym czerniaka
Kolejny etapem rozwoju immunoterapii była możliwość zastosowania leczenia – które było prowadzone tylko u chorych z przerzutowym czerniakiem – na wcześniejszym etapie choroby, czyli w leczeniu uzupełniającym (adjuwantowym). Najpierw stosowaliśmy je po wycięciu przerzutów do węzłów chłonnych, żeby zapobiegać nawrotom choroby, ponieważ wiedzieliśmy, że nawet u 70% chorych, którzy mieli wycięcie węzłów chłonnych nastąpi nawrót choroby po samej chirurgii.
Podanie dodatkowo leków właśnie głównie z grupy immunoterapii, ale też leczenia celowanego, w przypadku obecności specyficznej mutacji, powoduje, że możemy doprowadzić do zmniejszenia ryzyka nawrotu o 20-25%, czyli bardzo dużo. Takie leczenie uzupełniające obecnie jest już standardem.
Przenieśliśmy też leczenie uzupełniające na jeszcze wcześniejsze etap, tzw. grubych czerniaków bez przerzutów do węzłów chłonnych, jest to stopień IIB i IIC choroby. W tej sytuacji klinicznej zastosowanie immunoterapii również okazało się bardzo skutecznym sposobem leczenia.
Okazało się, że w stopniu IIB, IIC choroby udało się zmniejszyć ryzyko jej nawrotu o kolejne 10-15%. To jest następny etap zapobiegania przejścia czerniaka w chorobę przerzutową, nie operacyjną.
W tej chwili wiemy, że również w przypadku przerzutów klinicznych do węzłów chłonnych, zastosowanie leczenia przedoperacyjnego (leczenie neoadjuwantowe) poprawia dalej wyniki i umożliwia kontrolę choroby oraz brak przerzutów odległych do około 80%. Czyli zwiększyliśmy z 40 do 60% efektywność leczenia operacyjnego poprzez leczenie adju wantowe i o kolejne 20% przez leczenie neoadjuwantowe.
Podanie pacjentom z czerniakiem z klinicznymi przerzutami do węzłów chłonnych dwóch cykli immunoterapii przed operacją, zwiększa wyleczenia w tej grupie chorych do około 80%.
Spersonalizowane szczepionki dla chorych na czerniaka
To nie koniec, następne kroki są przed nami, jeżeli chodzi o zastosowanie immunoterapii w leczeniu czerniaka. Nie dawno zakończyła się rekrutacja do badania klinicznego na spersonalizowaną szczepionkę dla chorych na czerniaka, żeby jeszcze skuteczniej zapobiegać nawrotowi choroby.
Na czym polega ta metoda leczenia? U chorych, którzy mieli wycięty przerzut do węzła chłonnego wyizolowano materiał do badania czerniaka. Był on oceniony molekularnie i znaleziono w nim specyficzne fragmenty czerniaka, które my nazywamy neoantygenami. Okazuje się, że te antygeny można zamienić w mRNA i oddać je z powrotem organizmowi jako szczepionkę. Podobna szczepionka mRNA była stosowane na COVID, wtedy zrobiono szczepionkę tylko przeciwko jednemu fragmentowi Covid – białku kolca.
W czerniaku połączenie szczepionki mRNA uzyskanej z antygenów guza chorego z klasyczną immunoterapią anty-PD-1 daje szanse na to, że około 90% chorych leczonych ta metodą nie będzie miało przerzutów. To jest fenomenalna rozwiązanie, pozwalające na stymulowanie układu immunologicznego przeciwko czerniakowi indywidualnego pacjenta.
To jest obiecująca metoda leczenia nie tylko dla czerniaka, ale otwierająca drogi leczenia dla wielu innych nowotworów. W tej chwili pojawiają się jeszcze inne sposoby stymulowania układu immunologicznego czy przełamywania oporności. Jednym z nich jest również podanie takiego zastrzyku z komórek układu immunologicznego pacjenta, które są wyizolowane z guza. Nazywamy TILs-ami. Pierwsza rejestracja tej metody już pojawiła się w Stanach Zjednoczonych.
W przypadku tej metody izolujemy limfocyty z czerniaka przerzutowego – nie każdy się do tego nadaje – następnie po ich namnożeniu podajemy chemioterapię, która niszczy własne limfocyty T naszego organizmu. Wtedy podajemy na ich miejsce jednorazowo limfocyty, które nauczyły się swojego czerniaka. Okazuje się, że to działa u 1/4 chorych. Jedno takie podanie powoduje prawdopodobnie trwałe wyleczenie choroby. Leczenie jest stosowane już po standardowej terapii.
Staramy się, żeby polscy pacjenci mieli dostęp do tej metody. Oczywiście wiąże się to ogromnymi z kosztami. Sama immunoterapia standardowa staje się coraz tańsze, za to immunoterapia niestandardowa, jak właśnie ta opracowana w Stanach Zjednoczonych, kosztuje ponad milion złotych. Będzie to bardzo skomplikowany proces, żeby uzyskać dostęp do tej terapii, żebyśmy mogli ją produkować w swoich laboratoriach. Narodowy Instytut Onkologii pracuje nad tym obecnie.
Dostęp do immunoterapii dla pacjentów z czerniakiem w Polsce
Poza dostępem do innowacyjnych terapii, liczy się też organizacja pracy.
Wejście immunoterapii dekadę temu wiązało się z powstaniem ośrodków referencyjnych, które się uczyły tej nowej terapii, a zwłaszcza zarządzania jej działaniami niepożądanymi. W tej chwili jest ich wystarczająca liczba. Mamy trzydzieści dziewięć ośrodków, które mają dostęp do immunoterapii w czerniaku. Średnio po dwa w województwie.
Teraz to już nie jest taka trudna terapia. Pamiętajmy, że czerniak nie jest rzadkim nowotworem. Choruje na niego ponad 4,5 tysiąca ludzi rocznie w Polsce, z czego około 1400 chorych ma rozpoznanego czerniaka w stadium zaawanasowanym.
W związku z tym ten podział na kilkudziesięciu pacjentów rocznie w ramach leczenia w jednym w ośrodku okazał się bardzo korzystny dla jakości i dostępności leczenia. Wszystkie te referencyjne ośrodki onkologiczne nauczyły się już leczenia czerniaka za pomocą immunoterapii. To jest już dobry standard.
Co więcej, my mamy aplikację, która służy zarządzaniu powikłaniami immunoterapii przez lekarzy, nie tylko onkologów, ale też lekarzy POZ, lekarzy medycyny paliatywnej i innych specjalizacji. Powstaje też taka aplikacja dla pacjentów. W związku z tym tak naprawdę z punktu widzenia nas, onkologów, to jest normalne leczenie. Co prawda pojawia ją się coraz to nowe wyzwania, np. leczenie immunoterapią skojarzoną, ponieważ wymaga ona zespołów, które muszą mieć duże doświadczenie, muszą mieć koordynatorów. Teraz w ramach Krajowej Sieci Onkologicznej koordynatorzy pojawili się na poziomie ośrodków onkologicznych i stanowią istotną pomoc dla pacjentów.
Immunoterapia czerniaka 2025 – podsumowanie
Mamy już wyniki10-letniej obserwacji pacjentów leczonych w naszej Klinice. Duża część chorych z uczestniczących w badaniu CheckMate 067 już nie otrzymuje leczenia, zostało ono odstawione, a nadal jego efekt terapeutyczny utrzymuje się u tych pacjentów. W związku z tym możemy obecnie stosować u chorych leczonych immunoterapią tzw. wakacje terapeutyczne. Z reguły leczymy chorych dwa lata immunoterapią. Jeżeli mamy dobry efekt kliniczny to często odstawiamy to leczenie. Oczywiście w przypadku nawrotu lub progresji choroby możemy zawsze wrócić do leczenia.
Obecnie 5-letnie przeżycia całkowite na przerzutowego czerniaka sięgają w Polsce prawie 50%, co oznacza, że większość tych chorych nie otrzymuje już żadnej immunoterapii i jest w pełni wyleczonych z powodu przerzutowego czerniaka. I to jest to, co jest niezwykłe w przypadku tej choroby.
—
Prof. dr hab. med. Piotr Rutkowski, kierownik Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków oraz pełnomocnik dyrektora ds. Narodowej Strategii Onkologicznej i Badań Klinicznych Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie – Państwowego Instytutu Badawczego w Warszawie. Profesor pełni również funkcje: przewodniczącego Zespołu Ministra Zdrowia ds. Narodowej Strategii Onkologicznej i przewodniczącego Polskiego Towarzystwa Onkologicznego.
PRZEJDŹ DO: IMMUNOTERAPIA NOWOTWORÓW SKÓRY
