Prof. dr hab. n. med. Iwona Hus, kierownik Kliniki Hematologii Państwowego Instytutu Medycznego MSWiA w Warszawie, przedstawia rolę immunoterapii w leczeniu nowotworów układu chłonnego i krwiotwórczego – począwszy od najstarszej metody, polegającej na zastosowaniu przeciwciał monoklonalnych po najnowsze, przełomowe terapie skierowane na limfocyty T.
Immunoterapia w leczeniu chorych na nowotwory układu chłonnego i krwiotwórczego – materiał pochodzi z czasopisma Oli-onko. Onkologia i Hematologia dla Pacjenta, nr 2 (2025).
Immunoterapia nowotworów układu chłonnego i krwiotwórczego
Immunoterapia należy obecnie do podstawowych metod leczenia w hematoonkologii, zwłaszcza w przypadku chorych na nowotwory układu chłonnego.
W latach 90. XX wieku po raz pierwszy wprowadzono do terapii nowotworów przeciwciało monoklonalne – rytuksymab skierowany przeciw antygenowi CD20, który nadal po 30 latach jest szeroko stosowany w leczeniu chorych na chłoniaki B-komórkowe oraz przewlekłą białaczkę limfocytową.
Przeciwciała monoklonalne
Przeciwciała monoklonalne pozostają nadal najczęściej wykorzystywaną metodą immunoterapii nowotworów układu chłonnego.
Ich mechanizm działania polega na niszczeniu komórek nowotworowych w wyniku cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (antibody dependent cell cytotoxity, ADCC), fagocytozy komórkowej zależnej od przeciwciał (antibody-dependent cell-mediated phagocytosis, ADCP), cytotoksyczności zależnej od dopełniacza (complement dependent cytotoxity, CDC) oraz apoptozy.
Oprócz rytuksymabu, do terapii rozrostów z komórek B wprowadzono nowe przeciwciało anty-CD20, obinutuzumab oraz przeciwciało anty-CD19 tafasytamab. Przeciwciała monoklonalne są zwykle stosowane w połączeniu z chemioterapią, lekiami immunomodulującymi (lenalidomid) lub nowymi terapiami celowanymi, takimi jak wenetoklaks czy inhibitory kinazy Brutona (ibrutynib, akalabrutynib).
W ostatnich latach przeciwciała monoklonalne stały się również podstawową częścią składową schematów leczenia stosowanych u chorych na szpiczaka plazmocytowego (multiple myeloma, MM), zwłaszcza przeciwciało anty CD38 – daratumumab.
Pozostałe przeciwciała, które są zarejestrowane w terapii opornej/nawrotowej postaci MM to: izatuksymab (przeciwciało anty-CD38) oraz elotuzumab, przeciwciało przeciw cząsteczce SLAMF7. Pierwsze przeciwciało monoklonalne (mogamulizumab, skierowany przeciw antygenowi CCR4) zostało ostatnio wprowadzone do leczenia chorych na chłoniaki T-komórkowe: oporną/nawrotową postać ziarniaka grzybiastego i chłoniaka Sezary’ego.
Koniugaty
Innym sposobem wykorzystania przeciwciał monoklonalnych w leczeniu chłoniaków jest ich połączenie z lekami cytostatycznymi, tzw. konjugaty przeciwciało-lek (antibody-drug conjugates).
Przeciwciało monoklonalne łączy się z antygenem na powierzchni komórki nowotworowej, kompleks ADC jest wprowadzany do komórki drogą internalizacji, następnie lek cytostatyczny jest uwalniany i powoduje zahamowanie podziałów komórkowych i apoptozę (programowaną śmierć komórki nowotworowej).
Przykładami są: brentuksymab wedotyny (przeciwciało anty CD30 sprzężone z auristatyną) stosowane w terapii chorych na chłoniaka Hodgkina oraz chłoniaka anaplastycznego z komórek T, oraz polatuzumab wedotyny (przeciwciało anty-79b sprzężone z cytostatykiem auristatyną) i lonkastuksymab tezeryny (przeciwciało anty-CD19 sprzężone z tezeryną) stosowane w terapii chorych na chłoniaka DLBCL (chłoniak rozlany z dużych komórek B, diffuse large B-cell lymphoma).
Połączenie cytostatyku z przeciwciałem monoklonalnym umożliwia podanie chemioterapii w sposób bardziej celowany, zmniejszając toksyczność i pozwalając na zastosowanie większych dawek niż przy ogólnoustrojowym podaniu samej chemioterapii.
Terapie ukierunkowane na limfocyty T
Nową przełomową metodą immunoterapii, która stała się równocześnie w ostatnich latach standardem w leczeniu chorych na nowotwory z komórek B są tzw. terapie ukierunkowane na limfocyty T (T-cell redirecting therapies), których celem jest aktywacja własnych limfocytów T pacjenta i wykorzystanie ich do zwalczania komórek nowotworowych. Meto da ta obejmuje dwie główne strategie:
- przeciwciała bispecyficzne (o podwójnej swoistości),
- limfocyty T, do których metodą inżynierii genetycznej (przy pomocy wektorów wirusowych) wprowadzono chimerowe receptory antygenowe, rozpoznające określone antygeny na komórce nowotworowej (chimeric antygen receptor – T cells, CAR-T)
Przeciwciała bispecyficzne
Przeciwciała bispecyficzne łączą się równocześnie z dwoma antygenami: z antygenem na komórce nowotworowej oraz z antygenem na limfocytach T (zwykle CD3). To połączenie prowadzi do wytworzenia synapsy immunologicznej i aktywacji limfocytów T pacjenta, co powoduje wydzielanie czynników niszczących komórki nowotworowe.
Istnieje wiele rodzajów przeciwciał bispecyficznych różniących się budową, wielkością cząsteczki, czasem półtrwania i drogą podawania.
Pierwszym przeciwciałem bispecyficznym wprowadzonym do praktyki klinicznej był blinatumumab (anty CD19, anty-CD3) zarejestrowany do leczenia chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną z prekursorowych komórek B. Standardem leczenia chorych na oporne postaci chłoniaka DLBCL oraz chłoniaka grudkowego stały się przeciwciała bispecyficzne skierowane przeciw antygenom CD20 i CD3, takie jak: mosunetuzumab, glofitamab i epkorytamab.
Przeciwciała bispecyficzne są również stosowane w leczeniu chorych na opornego/nawrotowego szpiczaka plazmocytowego. Wszystkie łączą się z antygenem CD3 na limfocytach T, mają natomiast inne cele na komórce szpiczakowej: teklistamab i erlantamab są skierowane przeciw antygenowi BCMA a talkwetamab przeciw GPRC5D.
Technologia CAR-T – nowotwory układu chłonnego i krwiotwórczego
Technologia CAR-T stanowiła przełom w leczeniu chłoniaków B-komórkowych i ostrej białaczki limfoblastycznej. Jej wprowadzenie pozwoliło na uzyskanie remisji u chorych, dla których nie było wcześniej żadnych skutecznych metod leczenia. W przeciwieństwie do przeciwciał monoklonalnych które są formą immunoterapii biernej, CAR-T jest terapią komórkową, określaną jako „żywy lek”.
W uproszczony sposób można ją opisać następująco: limfocyty T są pobierane od pacjenta metodą leukaferezy, namnażane i aktywowane poza organizmem pacjenta, następnie przy pomocy wektorów wirusowych wprowadza się do nich chimerowe receptory antygenowe. Tak przygotowane CAR-T są podawane pacjentowi drogą infuzji dożylnej. Przed podaniem CAR-T stosowane jest leczenie limfodeplecyjne (zmniejszenie liczby limfocytów T w organizmie chorego) w postaci chemioterapii w celu zwiększenia skuteczności immunoterapii.
Terapia CAR-T w postaci różnych produktów jest zarejestrowana w krajach EU w leczeniu chorych na:
- oporną nawrotową ostrą białaczkę limfoblastyczną z prekursorowych komórek B,
- chłoniaka DLBCL,
- chłoniaka z komórek płaszcza,
- chłoniaka grudkowego,
- szpiczaka plazmocytowego
Działania niepożądane występujące w krótkim czasie po podaniu CAR-T takie jak zespół wydzielania cytokin (Cytokine Release Syndrome, CRS) oraz neurotoksyczność (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) związane są przede wszystkim z aktywacją limfocytów T, natomiast długoterminowe działania niepożądane (zakażenia) wynikają z deplecji limfocytów B.
Z uwagi na podobny mechanizm działania – objawy niepożądane CAR-T i przeciwciał bispecyficznych są zbliżone, chociaż w przypadku tych drugich są one mniej nasilone.
Przeciwciała monoklonalne ANTY PD-1
Zupełnie inna strategia, znacznie szerzej niż w hematologii stosowana w terapii guzów litych polega na stosowaniu przeciwciał blokujących punkty kontroli immunologicznej, których wysoka ekspresja na limfocytach T u chorych na nowotwory wiąże się z osłabieniem ich funkcji cytotoksycznej i tzw. „wyczerpaniem” (exhausted T cells).
Zablokowanie antygenów PD-1 czy CTLA-2 przez inhibitory punktów kontrolnych (check-point inhibitors), czyli przeciwciała anty PD-1 lub CTLA-4, wpływa na zwiększenie funkcji cytotoksycznych i aktywację limfocytów T, które skutecznie niszczą komórki nowotworowe.
Metoda ta polega zatem nie na bezpośrednim niszczeniu komórek nowotworowych, lecz przywróceniu prawidłowej funkcji układu odporności. Ze względu na uniwersalny mechanizm działania stosowana jest w wielu rodzajach nowotworów.
Spośród leków z tej grupy dwa przeciwciała monoklonalne anty-PD-1 (niwolumab, pembrolizumab) są zarejestrowane w leczeniu chorych na oporną nawrotową postać klasycznego chłoniaka Hodgkina.
Immunoterapia w leczeniu nowotworów układu chłonnego i krwiotwórczego – podsumowanie
Postęp w leczeniu chorych na nowotwory układu chłonnego jest w szczególny sposób związany z nowymi metodami immunoterapii, których dynamiczny rozwój obserwujemy w ostatnim czasie. Prowadzonych jest wiele badań przedklinicznych i klinicznych z nowymi terapiami oraz już istniejącymi w nowych schematach, nowych wskazaniach i wcześniejszych liniach leczenia.
Należy podkreślić, że większość przedstawionych wyżej, nowoczesnych metod immunoterapii, które uratowały życie wielu chorych na nowotwory układu chłonnego jest dostępnych dla chorych
w Polsce w ramach programów lekowych, a kolejne są oceniane w toczących się procesach refundacyjnych.
PRZEJDŹ DO: HEMATOONKOLOGIA
