Dr hab. nauk med. Jakub Żołnierek jest onkologiem klinicznym specjalizującym się w leczeniu nowotworów urologicznych, pełni funkcję prezesa Polskiej Grupy Raka Nerki. Docent Żołnierek przedstawia trwałe korzyści, jakie odnoszą pacjenci z nowotworami urologicznymi leczeni immunoterapią, nawet jeśli terapia ta zostanie przerwana z powodu działań niepożądanych.
Immunoterapia nowotworów urologicznych (rak nerki, rak pęcherza, rak prostaty) – materiał pochodzi z czasopisma Oli-onko. Onkologia i Hematologia dla Pacjenta, nr 2 (2025).
Czy immunoterapia jest skuteczna w leczeniu nowotworów urologicznych?
Epidemiologia nowotworów urologicznych
Nowotwory układu moczowo-płciowego, zwane często nowotworami urologicznymi, to istotny problem populacyjny bowiem łącznie stanowią około 25% wszystkich przypadków zachorowań na nowotwory złośliwe.
Najczęstszym wśród nich jest rak gruczołu krokowego – będący jednocześnie najczęściej rozpoznawanym nowotworem złośliwym w populacji męskiej. W Polsce rokrocznie rozpoznaje się ponad 22 tys. nowych zachorowań a liczba ta systematycznie rośnie na przestrzeni ostatnich dekad.
Drugim w kolejności częstości występowania jest rak wywodzący się z nabłonka dróg moczowych – tzw. rak urotelialny. W tym przypadku najczęstszą lokalizacją – stanowiącą ok. 85% rozpoznań – jest rak pęcherza moczowego. W pozostałych przypadkach ten typ raka może dotyczyć miedniczki nerkowej, moczowodu czy cewki moczowej. Każde go roku w Polsce rozpoznanie to słyszy około 8 tysięcy osób, z dużą przewagą mężczyzn (w 4 na 5 przypadków zachorowań odnotowuje się u mężczyzn).
Nieco rzadszym nowotworem jest rak nerki. To około 5,5 tysiąca nowych zachorowań z dominującym wśród nich (ok. 85% przypadków) tzw. jasno komórkowym rakiem nerkowokomórkowym).
Metody leczenia nowotworów układu moczowo-płciowego
Jak w przypadku każdego nowotworu złośliwego rozpoznanie choroby na wczesnym etapie jego rozwoju umożliwia zastosowanie skutecznego i relatywnie mało okaleczającego leczenia z intencją radykalną – tj. takiego postępowania, którego celem jest trwałe wyleczenie. Im bardziej zaawansowany guz – miejscowo czy regionalnie (tj. z zajęciem np. okolicznych węzłów chłonnych) i im bardziej agresywny (wyższy stopień tzw. złośliwości histologicznej ocenianej mikroskopowo przez patomorfologa), tym częściej jesteśmy zmuszeni sięgać po skojarzone metody leczenia – łączące w sobie techniki operacyjne, radioterapeutyczne i farmakoterapię.
W przypadkach rozsiewu ciężar postępowania przesuwa się w kierunku leczenia systemowego – stosowania hormonoterapii, chemioterapii, leczenia ukierunkowanego molekularnie czy wreszcie – immunoterapii.
Korzyści z zastosowania immunoterapii w nowotworach urologicznych
Szybko zorientowano się, że immunoterapia, w znacząco wyższym odsetku przypadków, umożliwia uzyskanie kontroli nad guzem nowotworowym. Mowa tu o przynajmniej za hamowaniu jego wzrostu (w literaturze od ang. disease control rate; DCR), a w znaczącym odsetku przypadków – zmniejszeniu jego rozmiarów i masy (od ang. objective response rate), a nawet sprowadzeniu do poziomu niewykrywalnego w badaniach obrazowych.
W tej ostatniej sytuacji u części osób oznacza to wyleczenie z nowotworu, choć potwierdzenie tego faktu wymaga długoterminowej obserwacji celem wykluczenia późnych nawrotów choroby. Stwierdzono jednocześnie, że u osób, u których uda się dzięki zastosowaniu immunoterapii wygenerować odpowiedź przeciwnowotworową to trwa ona długo – miesiącami lub latami – nawet w przypadku, gdy leczenie to zostanie w którymś momencie wstrzymane.
Udowodniono, że w przypadku wielu rozpoznań tzw. czas wolny od progresji choroby nowotworowej (od ang. progression-free survival; PFS) – a więc czas powstrzymania guza przed dalszym wzrostem jest znacząco dłuższy w przypadku zastosowania immunoterapii – w porównaniu ze starszymi opcjami terapeutycznymi.
Wykazano też, że zastosowanie immunoterapii wiąże się z wydłużeniem czasu całkowitego przeżycia (od ang. overall survival; OS) – najważniejszej miary skuteczności leczenia przeciwnowotworowego.
Co ważne, u osób, u których zaistnieje konieczność przed- wczesnego zakończenia immunoterapii, nie oznacza to zaprzepaszczenia efektu terapeutycznego. Z obserwacji wynika, że zmiany nowotworowe często pozostają stabilne – a nawet wycofują się – także po odstawieniu nietolerowanego leczenia.
ZOBACZ: IMMUNOTERAPIA W RAKU UROTELIALNYM – BAZA WIEDZY
Immunoterapia w raku nerki
Próby wykorzystania immunoterapii w leczeniu chorych na nowotwory układu moczowo-płciowego najwcześniej podjęto u chorych na rozsianego raka nerki. Dziś leki te stanowią istotną część złożonego algorytmu sekwencyjnej farmakoterapii tego nowotworu – przede wszystkim najczęstszej jego postaci – tzw. raka jasnokomórkowego.
Jednolekowa immunoterapia z zastosowaniem niwolumabu to opcje leczenia 2 i 3 linii – po niepowodzeniu uprzednio zastosowanych doustnych leków ukierunkowanych molekularnie. Immunoterapia dwulekowa ipilimumab z niwolumabem to bardzo skuteczna forma leczenia systemowego pierwszej linii terapii rozsiewu raka nerki – obok licznych schematów terapeutycznych opierających się na łącznym stosowaniu immunoterapii z lekami ukierunkowanymi molekularnie takimi jak: kabozantynib (CABO) z NIVO, aksytynib (AXI) z pembrolizumabem (PEMBRO), AXI z awelumabem (AVE) czy lenwatynibu (LENVA) z PEMBRO.
W międzynarodowych rekomendacjach terapeutycznych immunoterapia wskazywana jest w tej chorobie jako postępowanie z wyboru a zastępowana innymi opcjami – w przypadku stwierdzenia przeciwwskazań do jej zastosowania – niezależnie od tzw. grupy rokowniczej wg IMDC (International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium).
Nie wszystkie z tych opcji są w naszym kraju refundowane. W Polsce, zgodnie z rodzimymi rekomendacjami, w grupie korzystnego rokowania IMDC z powodzeniem stosujemy doustne leki ukierunkowane molekularnie. Od ok 2 lat jednolekowa immunoterapia z wykorzystaniem pembrolizumabu stosowana jest jako tzw. leczenie uzupełniające po radykalnym leczeniu operacyjnym resekcji pierwotnego guza z nerki (ew. resekcji lub stereotaktycznej radioterapii nielicznych przerzutów tego nowotworu).
Udowodniono, że takie 1-roczne leczenie zastosowane u pacjentów, u których wyjściowa wielkość guza oraz jego wyższy stopień złośliwości stwarzają ryzyko dokonania się tzw. mikrorozsiewu (niewidocznego na moment oceny w badaniach obrazowych) prowadzącego, prędzej czy później, do nawrotu choroby nowotworowej, istotnie zmniejsza to ryzyko, odsuwa w czasie potencjalny nawrót oraz pozytywnie wpływa na czas przeżycia pacjentów.
Immunoterapia w rak urotelialnym – pęcherza
Rak wywodzący się z komórek nabłonkowych wyściełających drogi moczowe – tzw. rak urotelialny z powodu swojej specyficznej biologii od dawna postrzegany był jako guz potencjalnie podatny na immunoterapię. Wprowadzenie immunoterapii do leczenia rozsianego raka urotelialnego nastąpiło jako efekt poszukiwań alternatywy dla bardzo w tej chorobie skutecznej, ale toksycznej chemioterapii.
Wspomniana toksyczność powodowała, że ok. 50% chorych nie mogło jej otrzymać ze względu na wiek, nienajlepszy stan sprawności ogólnej czy współchorobowości. Zastosowanie w 1 linii leczenia rozsiewu raka urotelialnego – w tej grupie pacjentów niekwalifikujących się do leczenia chemioterapią z wykorzystaniem tzw. pochodnych platyny – immunoterapii (pembrolizumabu lub atezolizumabu) dało możliwość hamowania wzrostu choroby, jej zmniejszania oraz wydłużenia czasu przeżycia chorych.
Dziś immunoterapia znajduje szerokie zastosowanie w sekwencyjnym leczeniu systemowym rozsianego raka urotelialnego – nie tylko jako alternatywa dla chemioterapii, ale także, ze względu na korzystny profil tolerancji, jako jej uzupełnienie. Ma to miejsce w 1 linii farmakoterapii w postaci skojarzenia niwolumabu z chemioterapią czy pemborolizumabu w skojarzeniu z enfortumabem wedotyny. Z kolei immunoterapia z wykorzystaniem awelumabu stanowi skuteczne leczenie podtrzymujące efekty uzyskane przez uprzednio zastosowaną klasyczną chemioterapię.
Wreszcie niwolumab udokumentował swoją skuteczność w postaci zmniejszenia częstości nawrotów i ewentualnego odroczenia jego ujawnienia się – po radykalnym za biegu resekcji guza pierwotnego z ewentualnymi przerzutami do regionalnych węzłów chłonnych.
Wspomniane korzyści kliniczne dotyczą chorych poddanych uprzednio lub nie chemioterapii przedoperacyjnej, u których guz – w patomorfologicznej ocenie pooperacyjnej był znacznie zaawansowany miejscowo i/lub regionalnie oraz był podatnych na immunoterapię – tj. wykazał na powierzchni budujących go komórek (min. 1%) obecność białka regulatorowego (tzw. PD-L1).
Nieco odmiennym sposobem wykorzystania immunoterapii okołooperacyjnie jest jej łączne zastosowanie (durwalumab) z chemioterapią przedoperacyjną (tzw. neoadjuwantową) z następowym leczeniem pooperacyjnym durwalumabem przez okres kolejnych 8 miesięcy. Takie postępowanie daje przewagę nad leczeniem wykorzystującym wyłącznie chemioterapię przedoperacyjną w aspekcie istotnego zmniejszenia ryzyka nawrotu choroby nowotworowej oraz wydłużenia czasu całkowitego przeżycia chorych.
Immunoterapia w raku prostaty
W tej najczęściej stwierdzanej chorobie uroonkologicznej dotychczasowe próby wykorzystania immunoterapii zawiodły. Rak prostaty określany jest mianem „pustyni immunologicznej” bowiem ze względu na swoją biologię słabo stymuluje odpowiedź immunologiczną – i to pomimo stosowania leków, które tą odpowiedź mogłyby potencjalnie wzmocnić.
PRZEJDŹ DO: STRONA GŁÓWNA
