W czerwcu 2015 roku Komisja Europejska zarejestrowała niwolumab, inhibitor immunologicznego punktu kontrolnego PD-1, w leczeniu zaawansowanego czerniaka (nieoperacyjnego lub z przerzutami) u dorosłych, niezależnie od statusu mutacji BRAF. Decyzja Komisji Europejskiej pozwala rozpocząć dystrybucję niwolumabu we wszystkich 28 państwach członkowskich UE. Niwolumab jest jedynym inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego PD-1, który był oceniany w trybie procedury przyspieszonej i jest to pierwsze pozwolenie wydane przez Komisję Europejską dla inhibitora PD-1 w leczeniu jakiegokolwiek nowotworu. W prawie wszystkich europejskich krajach częstość występowania czerniaka stale wzrasta i szacuje się, że jeden na pięciu pacjentów będzie miał przerzuty lub zaawansowaną postać choroby. Dotychczas prognozy dla późnych stadiów przerzutowego czerniaka były niepomyślne: średnie przeżycie w IV stopniu zaawansowania wynosiło około 6 miesięcy z roczną śmiertelnością wynoszącą 75%. Immunoterapia z wykorzystaniem niwolumabu stanowi wartościową opcję terapeutyczną w leczeniu zaawansowanego czerniaka, zarówno u pacjentów wcześniej nieleczonych, jak i po niepowodzeniu wcześniejszych terapii.
Niwolumab w leczeniu zaawansowanego czerniaka – badania CheckMate -066 i -037
W prawie wszystkich europejskich krajach częstość występowania czerniaka stale wzrasta i szacuje się, że jeden na pięciu pacjentów będzie miał przerzuty lub zaawansowaną postać choroby. Dotychczas prognozy dla późnych stadiów przerzutowego czerniaka były niepomyślne: średnie przeżycie w IV stopniu zaawansowania wynosiło około 6 miesięcy z roczną śmiertelnością wynoszącą 75%. Immunoterapia z wykorzystaniem niwolumabu stanowi wartościową opcję terapeutyczną w leczeniu zaawansowanego czerniaka, zarówno u pacjentów wcześniej nieleczonych, jak i po niepowodzeniu wcześniejszych terapii. Zatwierdzenie Komisji Europejskiej opiera się na danych z dwóch badań klinicznych 3 fazy (CheckMate -066, -037). Badania oceniały efekty lecznicze niwolumabu niezależnie od linii leczenia i statusu mutacji. Nivolumab w całym programie badań klinicznych III fazy był stosowany w stałej dawce 3 mg/kg podawanej co dwa tygodnie..
Badanie CheckMate-066 jest randomizowanym badaniem klinicznym III fazy z podwójną ślepą próbą, porównującym niwolumab (n=210) z chemioterapią dakarbazyną (n=208) u nieleczonych wcześniej pacjentów z zaawansowanym czerniakiem. Jest to pierwsze badanie 3 fazy z inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego PD-1, wykazujące poprawę całkowitego przeżycia u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem. Badanie wykazało 73% roczne przeżycia dla niwolumabu w porównaniu z 42% dla DTIC oraz 58% zmniejszenie ryzyka zgonu u pacjentów leczonych niwolumabem na podstawie współczynnika ryzyka 0,42 (95% ci, 0,30-0,60; P<0,0001). Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi był również znacząco większy w grupie niwolumabu niż grupie dakarbazyny (40% do 14%, p<0,0001). Bezpieczeństwo było ocenione u wszystkich pacjentów leczonych niwolumabem i dakarbazyną. Mniejszą ilość przerwanych terapii obserwowano w grupie niwolumabu niż dakarbazyny (6,8% vs. 11,7%), jak i mniej działań niepożądanych w stopniu 3/4 związanych z leczeniem (11,7% do 17,6%). W żadnym z ramion badania nie stwierdzono zgonów związanych z toksycznością leczenia.
Badanie CheckMate-037 jest otwartym, kontrolowanym badaniem 3 fazy porównującym niwolumab (n=272) z chemioterapią wybraną przez badacza (n=133) (monoterapia dakarbazyną, jak i schemat dwulekowy – karboplatyna z paklitakselem) u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem, którzy wcześniej byli leczeni ipilimumabem oraz jeżeli wystąpiła mutacja, leczonych także inhibotorem BRAF. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: wskaźnik odpowiedzi na leczenie oraz całkowite przeżycie. W analizie częściowej, wskaźnik odpowiedzi na leczenie niwolumabem wyniósł 32% (95% CI, 23,5%-40,8%) versus 11% przy chemioterapii wybranej przez badacza (95% CI, 3,5%-23,1%). Odpowiedzi na niwolumab wykazano zarówno u pacjentów z jak i bez mutacji BRAF oraz niezależnie od ekspresji PDL1. Bezpieczeństwo zostało potwierdzone u wszystkich pacjentów. Większość działań niepożądanych związanych z leczeniem niwolumabem była w stopniu 1/2 i były zarządzane wg ustalonych algorytmów bezpieczeństwa. Działania niepożądane związane z lekiem w stopniu 3/4 były rzadsze przy leczeniu niwolumabem (9% do 31% pacjentów leczonych chemioterapią). Przerwanie leczenia z powodu działania dowolnego stopnia związanego z lekami wystąpiły u 3 % pacjentów leczonych niwolumabem i 7% pacjentów przyjmujących chemioterapię. Nie odnotowano zgonów związanych z toksycznością leków stosowanych w badaniu.
Immunoterapia czerniaka – Komisja Europejska zarejestrowała niwolumab w leczeniu zaawansowanego czerniaka, źródło: informacja prasowa, foto: Jessica Rabbit’s Flickr, flickr.com, licencja CC
