Toksyczność i skutki uboczne immunoterapii

Immunoterapia stanowi przełomową metodę leczenie nowotworów, która staje się standardem leczenia u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem czy niedrobnkomórkowym rakiem płuca. Wyniki toczących się badań klinicznych wskazują na duży potencjał leczenie immunologicznego również w kontekście wielu innych nowotworów. Jak podkreślają eksperci – immunoterapia u niektórych pacjentów przynosi wręcz spektakularne efekty terapeutyczne, choć jej zastosowanie może wiązać się również z wystąpieniem działań niepożądanych oraz przykrych skutków ubocznych. Toksyczność immunoterapii ma różne nasilenie w zależności od punktu kontroli immunologicznej, przeciwko któremu skierowane jest dane przeciwciało.

Działania niepożądane immunoterapii dzielimy zasadniczo na ogólne (AE, adverse events) do których należy m.in. zespół zmęczenia nowotworowego oraz symptomu związane z wlewem leku (dreszcze, gorączka) oraz objawy narządowe (irAE, immuno-related adverse events).

Do najczęstszych narządowych skutków ubocznych immunoterapii należą: toksyczność skórna i wątrobowa, objawy ze strony przewodu pokarmowego oraz endokrynopatie. Przebieg kliniczny narządowych skutków ubocznych przypomina choroby immunologiczne.

Przyczyną narządowych działań niepożądanych jest generalnie nadmierna immunostymulacja, która prowadzi do nieswoistego zahamowania tolerancji względem antygenów nowotworowych oraz własnych – co w efekcie wyzwala reakcję immunologiczną skierowaną przeciw własny tkankom.

– Profil toksyczności immunoterapii jest zdecydowanie inny niż chemioterapii. Chemioterapia jest metodą leczenia bardzo toksyczną. Zwykle mamy powikłania ze strony szpiku kostnego, czyli niedobory odporności, niedokrwistość. Metoda immunoterapii też nie jest pozbawiona działań niepożądanych, ale tu mamy z kolei nadmierną aktywność układu immunologicznego, więc zdarzają się choroby z autoagresji. Na szczęście odsetek chorych, u których te powikłania bywają bardzo poważne, jest niewielki. Zdarzają się sytuacje, kiedy jakość życia może obniżyć się poprzez jeden z częstszych skutków ubocznych immunoterapii, jakim jest zmęczenie, ale na szczęście rzadko się to zdarza. Zwykle nasi pacjenci wracają do normalnego funkcjonowania, pod warunkiem oczywiście, że uzyskają odpowiedź na leczenie – tłumaczy prof. Paweł Krawczyk, kierownik Pracowni Immunologii i Genetyki Uniwersytetu Medycznego w Lublinie.

W określaniu stopnia i rodzaju powikłania po zastosowanej immunoterapii przydatne są uznane klasyfikacje działań niepożądanych leczenia:

• W przypadku działań niepożądanych stopnia pierwszego immunoterapii rozpoznawane są zaburzenia bezobjawowe lub minimalnie objawowe – wysypka skórna lub nieznaczna nieprawidłowość laboratoryjna stężeni a osoczowego hormonów. Najczęściej immunoterapia jest kontynuowana bez redukcji dawki.
• W stopniu drugim toksyczność immunoterapii wiąże się często z okresowym wstrzymaniem leczenia z możliwością kontynuacji pod warunkiem ograniczenia działań niepożądanych wywoływanych przez leki immunokompetentne
• Wystąpienie powikłania immunologicznego w co najmniej trzecim stopniu prowadzi zazwyczaj (nie zawsze) do zakończenia immunoterapii i może stanowić wskazanie do hospitalizacji.

Do najczęstszych działań niepożądanych związanych z zastosowaniem immunoterapii nowotworów należą: biegunka, nudności, wymioty, zmęczenie o typie fatigue, świąd skóry, wysypka, niedoczynność tarczycy, zapalenie jelita grubego, niedokrwistość, wysoki poziom ALAT (aminotransferazy alaninowej) oraz AspAT (aminotransferazy asparaginianowej).

WARTO WIDZIEĆ: LECZENIE IMMUNOTERAPIĄ W POLSCE

Działania niepożądane immunoterapii – leczenie

Dr hab. n. med. Bożena Cybulska-Stopa, profesor Politechniki Wrocławskiej przedstawia mechanizm powstawania działań niepożądanych immunoterapii, ich rodzaje oraz sposób leczenia. Profesor podkreśla konieczność edukowanie pacjentów oraz ich rodzin na temat możliwych toksyczności immunoterapii, stałego monitorowanie chorych pod kątem wystąpienia irAEs (powikłań immunologicznych) oraz podejmowanie odpowiednich działań natychmiast w momencie ich wystąpienia.

Leczenie działań noieporządanych immunoterapii nowotworów  – poniższy materiał pochodzi z czasopisma Oli-onko. Onkologia i Hematologia dla Pacjenta, nr 2 (2025).

Ostatnie lata przyniosły przełom w leczeniu onkologicznym. Stało się to dzięki zmianie strategii leczenia onkologicznego polegającej na walce z chorobą nowotworową poprzez akty wację układu immunologicznego. Dzięki zastosowaniu inhibitorów punktów kontrolnych (ICIs, immune checkpoint inhibitors), do których należą przeciwciała monoklonalne anty-CTLA-4 (anti–cytotoxic T lymphocyte antigen-4) oraz anty PD-1/PD-L1 (anti-programmed cell death 1/ligand 1), znacznie wydłużyło się przeżycie chorych na nowotwory, a w części przypadków doszło nawet do ich całkowitego wyleczenia.

Immunoterapia w onkologii

Obecnie zostały zarejestrowane przez amerykańską Agencję do spraw Żywności i Leków (FDA, Food and Drug Administration) lub/i Europejską Agencję Leków (EMA, European Medicines Agency) następujące ICIs:

• anty-CTLA-4 (ipilimumab, tremelimumab),
• anty-PD-1 (niwolumab, pembrolizumab, cemiplimab, retifanlimab, tislelizumab, toripalimab),
• anty-PD-L1 (atezolizumab, atezolizumab podskórny, awelumab, durwalumab),
• połączenie anty-CTLA-4 z anty-PD-1 (ipilimumab z niwolumabem),
• połaczenie anty-PD-1 z LAG-3 (niwolumab z relatlimabem).

Działania niepożądane i skutki uboczne immunoterapii

Niestety, stosowanie ICIs wiąże się również z występowaniem swoistych toksyczności – tak zwanych powikłań immunologicznych (irAEs, immune-related adverse events). Uważa się, że za rozwój irAEs są odpowiedzialne te same mechanizmy, za pomocą których ICIs wywierają działanie przeciwnowotworowe. Są to mianowicie aktywowane limfocyty T wymykające się ośrodkowej kontroli z powodu zahamowania punktów kontrolnych układu odpornościowego.

Powikłania immunologiczne są związane z aktywacją układu immunologicznego i mogą dotyczyć każdego narządu lub układu. Nierzadko pojawiają się w kilku narządach równocześnie. Dodatkowo mogą one występować na różnym etapie leczenia, często nawet po zakończeniu immunoterapii. Niezwykle ważne jest więc edukowanie pacjentów oraz ich rodzin na temat możliwych toksyczności immunoterapii oraz stałe monitorowanie chorych pod kątem wystąpienia irAEs i podejmowanie odpowiednich działań natychmiast w momencie ich wystąpienia. 

Najczęstsze irAEs dotyczą układów: skórnego, pokarmowego, wątrobowego, endokrynologicznego, oddechowego oraz mięśniowo-szkieletowego.

• Zmiany skórne – najczęściej obserwowanymi irAEs są zmiany skórne, występujące u około 30-50% pacjentów. Mogą one obejmować wy sypki plamisto-grudkowe, świąd, suchość skóry oraz objawy przypominające łuszczycę lub atopowe zapalenie skóry. Objawy te zazwyczaj mają charakter łagodny, ale mogą znacząco wpływać na jakość życia pacjenta.
• Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego – równie często występują działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, szczególnie biegunki i zapalenie jelita grubego. Ocenia się, że objawy ze strony układu pokarmowego dotyczą 10-20% chorych. Objawy kliniczne obejmują wodnistą biegunkę, bóle brzucha, a w cięższych przypadkach także domieszkę krwi w stolcu i cechy odwodnienia. Objawy
  ze strony przewodu pokarmowego zawsze wymagają pilnej konsultacji lekarskiej.
• Wątrobowe działania niepożądane – wątrobowe działania niepożądane immunoterapii występują u około 5-10% pacjentów i często mają charakter bezobjawowy, ujawniając się dopiero w badaniach laboratoryjnych jako podwyższone aktywności aminotransferaz (ALT, AST). W rzadszych przypad kach może dojść do rozwoju objawowej hepatotoksyczności z osłabieniem, nudnościami czy nawet żółtaczką.
• Toksyczności endokrynologiczne – kolejną ważną grupę stanowią toksyczności endokrynologiczne, występujące u 5-10% pacjentów. Mogą one obejmować zapalenie tarczycy, prowadzące do jej nadczynności lub niedoczynności, zapalenie przysadki mózgowej oraz niedoczynność nadnerczy. Objawy kliniczne są często niespecyficzne – zmęczenie, zaburzenia apetytu, bóle głowy, hipotonia (obniżone ciśnienie), co może opóźniać rozpoznanie.
• Toksyczność płucna – toksyczność płucna immunoterapii (pneumonitis) należy do rzadszych, ale potencjalnie groźnych powikłań, obserwowanych u 3-5% pacjentów. Objawy obejmują suchy kaszel, duszność, gorączkę oraz zmiany zapalne widoczne w badaniach obrazowych klatki piersiowej. Ze względu na możliwość progresji do niewydolności oddechowej, pneumonitis wymaga szybkiej diagnostyki i leczenia.
• Działania niepożądane dotyczące układu mięśniowo-szkieletowego – warto również wspomnieć o działaniach niepożądanych immunoterapii dotyczących układu mięśniowo-szkieletowego. Choć występują one rzadziej, mogą prowadzić do znacznego pogorszenia sprawności fizycznej pacjenta. Do najczęstszych objawów należą bóle stawów, bóle mięśni, a także objawy zapalenia mięśni (myositis), które w niektórych przypadkach mogą być związane z podwyższeniem poziomu kinazy kreatynowej (CK) we krwi.
• Toksyczność kardiologiczna immunoterapii – toksyczność kardiologiczna w leczeniu immunoterapią, choć występuje rzadko (poniżej 1% pacjentów), wiążesię z wysoką śmiertelnością. Najczęstszym powikłaniem jest zapalenie mięśnia sercowego (myocarditis), które może pojawić się nagle i prowadzić do ciężkiej niewydolności serca, arytmii lub nagłego zgonu. Inne możliwe powikłania to zapale nie osierdzia, niewydolność serca oraz arytmie nadkomorowe i komorowe. Objawy są niespecyficzne i mogą obejmować duszność, bóle w klatce piersiowej, kołatanie serca lub om dlenia. W przypadku podejrzenia kardiotoksyczności, konieczna jest szybka diagnostyka (m.in. EKG, echokardiografia, troponiny) i leczenie immunosupresyjne.
• Neurologiczne działania niepożądane – neurologiczne irAEs również należą do rzadkości (około 1-3%), ale mogą manifestować się bardzo różnorodnie i niekiedy w sposób gwałtowny. Do najczęstszych powikłań należą: zapalenie nerwów obwodowych (np. zespół Guillain-Barré), zapalenie mózgu (encefalitis), zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, a także miastenia i objawy przypominające stwardnienie rozsiane. Klinicznie objawia się to niedowładami zaburzeniami czucia, zaburzeniami równowagi, bólami głowy, drgawkami, a w cięższych przypadkach – śpiączką. Szybka ocena neurologiczna, badania obrazowe (MRI) oraz oznaczenie autoprzeciwciał są niezbędne w diagnostyce.
• Immunologiczne powikłania hematologiczne – immunologiczne powikłania hematologiczne są bardzo rzadkie, ale mogą obejmować zagrażające życiu stany, takie jak: niedokrwistość aplastyczna, autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna (AIHA), małopłytkowość immunologiczna (ITP) czy neutropenia. Objawy mogą obejmować zmęczenie, bladość, skłonność do krwawień i siniaków, a także nawracające infekcje. Diagnostyka obejmuje morfologię krwi, badania hemolityczne oraz biopsję szpiku, jeśli jest to konieczne. Leczenie opiera się głównie na kortykosteroidach, immunoglobulinach lub lekach immunosupresyjnych.

Postępowanie w przypadku irAEs

Na szczególną uwagę zasługuje fakt, że początkowo niewielkie objawy mogą ulec w krótkim czasie znacznemu nasileniu i prowadzić do ciężkiego przebiegu irAEs. W wielu przypadkach ICIs mogą być czasowo przerwane z powodu toksyczności i w momencie, gdy toksyczność ustąpi (zwykle do objawów <= G1 przy stosowaniu <= 10 mg ekwiwalentu prednizonu na dobę), można powrócić do terapii.

Leczeniem z wyboru w większości przypadków irAEs w stopniu wyższym niż G1 są glikokortykoidy. U większości chorych dochodzi do ustąpienia lub złagodzenia objawów toksyczności immunologicznej po podaniu glikokortykosteroidów w odpowiednich dawkach. Niestety, w niektórych przypadkach toksyczności immunologiczne nie będą reagowały na leczenie glikokortykosteroidami i może dochodzić do twz. oporności na steroidoterapię lub zależności od steroidoterapii, inaczej steroidozależność (ang. steroid-dependent), którą definiujemy jako zaostrzenie objawów irAE podczas zmniejszania dawki steroidów. Możliwe jest również wystąpienie tzw. nawrotowych irAE (ang. relapse irAE), gdy objawy irAE występują ponownie po zmniejszeniu dawki lub po ponownym zastosowaniu leczenia ICIs.

Należy zauważyć, że około 10% wszystkich przypadków irAEs wykazuje steroidooporność lub steroidozależność. Stanowi to poważny problem, ponieważ w przypadku braku skuteczności glikokortykoidów lub bardzo znacznego nasilenia irAEs należy zastosować również inne formy immunosupresji.

Należy zwrócić uwagę, że obecnie w wielu badaniach potwierdzono związek występowania irAEs z lepszą odpowiedzią na leczenie immunologiczne oraz dłuższym czasem przeżycia chorych. Dlatego tak ważne jest umiejętne rozpoznawanie irAEs, określenie stopnia nasilenia oraz zastosowanie odpowiedniego leczenia, co z pewnością przełoży się na wyniki terapii oraz poprawę rokowania pacjentów

PRZEJDŹ DO: STRONA GŁÓWNA