W dniach 1–5 czerwca 2018 roku w Chicago odbyła się tegoroczna konferencja American Society of Clinical Oncology. W największym światowym spotkaniu onkologów wzięło udział blisko 40 000 uczestników. Wiele z zaprezentowanych prac poświęconych było tematyce immuno-onkologii. Przedstawiamy Państwu najważniejsze wnioski i doniesienia dotyczące immunoterapii nowotworów przedstawone podczas ASCO 2018.
1. Doniesienia z ASCO 2018 – Rak płuca
Eksperci zebrani na konferencji ASCO 2018 byli zgodni – immunoterapia nowotworów nakierowana na punkty kontrolne układu odpornościowego PD-1/PD-L1 daje nadzieję pacjentom z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC) – zwłaszcza jako terapia pierwszego rzutu, w tym w połączeniu z klasyczną chemioterapią, immunoterapią nakierowaną na blokadę punktów kontrolnych CTLA-4 oraz w połączeniu z terapią celowaną przeciwciałami anty-VEGF.
W ramach przedstawionych wyników wykazano, że skuteczność powyższych opcji terapeutycznych objawiała się w postaci zwiększonego odsetka odpowiedzi – i co ważne, były one nierzadko wyjątkowo trwałe oraz poprawiały całkowity czas przeżycia pacjentów.
Korzyści z zastosowanych terapii były wyraźniejsze u tych pacjentów, których guzy nowotworowe wykazywały wysoki poziom ekspresji PD-L1 oraz w przypadku, gdy nowotwór cechował się dużym obciążeniem mutacjami (TMB – Tumor Mutational Burden).
Połączenie immunoterapii nakierowanej na punkty kontrolne układu odpornościowego PD-1/PD-L1 z radioterapią wykazało wysoką skuteczność w terapii zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC) poprzez blisko dwukrotne zwiększenie odsetka odpowiedzi na leczenie oraz całkowitego czasu przeżycia w porównaniu do zastosowania samodzielnej radioterapii.
Oprócz poziomu ekspresji PD-L1 oraz wspomnianego statusu obciążenia nowotworu mutacjami (Tumor Mutational Burdes) naukowcom udało się zidentyfikowano również inne czynniki predysponujące do wystąpienia długotrwałych korzyści z podania immunoterapii. Badania wykazały, iż pacjenci u których wystąpiła długotrwała odpowiedź, częściej byli palaczami i rzadziej posiadali mutacje genu EGFR.
2. Nowotwory skóry: czerniak
Długoterminowe korzyści z zastosowania immunoterapii nakierowanej na punkty kontrolne układu odpornościowego PD-1 zostały zidentyfikowane również w przypadku czerniaka – pierwszego nowotworu, dla którego immunoterapia tego typu zyskała rejestrację.
W jednym z zaprezentowanych badań, 73% pacjentów u których wystąpiła odpowiedź na zastosowaną immunoterapię utrzymywało ją przez ponad pięć lat. Równocześnie, w grupie 86% pacjentów, którzy pomyślnie zakończyli dwuletnie leczenie czerniaka immunoterapią, nadal nie doszło do progresji przez ponad dwadzieścia miesięcy po ich ostatnim leczeniu.
Dodatkowo, pacjenci z czerniakiem odnosili korzyść terapeutyczną z zastosowania kombinacji immunoterapii nakierowanej na blokadę punktów kontrolnych PD-1 i CTLA-4 przed operacją chirurgiczną. U blisko połowy chorych wystąpiła całkowita odpowiedź patologiczna, podczas gdy u trzech na czterech pacjentów wystąpiła częściowa odpowiedź kliniczna.
PD-1 okazał się skuteczny również w połączeniu z agonistą receptora TLR9, co doprowadziło do odpowiedzi u 80% pacjentów i wstrzymania progresji u trzech czwartych chorych przez okres co najmniej sześciu miesięcy. Połączenie agonisty receptora TLR9 z immunoterapią CTLA-4 wykazało również skuteczność poprzez całkowitą eliminację guzów u 13,6% pacjentów oraz stabilizację choroby u ponad 70% pacjentów.
Badaczom udało się wykazać zalety z zastosowania badania PET (pozytonowa tomografia emisyjna) do monitorowania odpowiedzi na leczenie u pacjentów z czerniakiem po zastosowaniu immunoterapii nakierowanej na blokadę PD-1. Identyfikacja chorych, u których wystąpiła długoterminowna odpowiedź przebiegała skuteczniej z wykorzystaniem diagnostyki PET (pomiar aktywności metabolicznej nowotworów) w porównaniu z obrazowaniem klasyczną tomografią komputerową.
Na ASCO 2018 przedstawiono dane świadczące, iż neoadjuwantowe zastosowanie immunoterapii wirusem onkolitycznym T-VEC doprowadziło do stabilizacji choroby u blisko połowy pacjentów z czerniakiem przed operacją chirurgiczną.
3. Doniesienia z ASCO 2018: Hard-To-Treat Cancers
W przypadku glejaka (glioblastoma) spersonalizowana szczepionka na bazie peptydów była w stanie wywołać odpowiedź immunologiczną przeciwko antygenom guza mózgu u 80% pacjentów poddanych terapii. Wykazano, iż zastosowanie immunoterapii raka nakierowanej na punkty kontrolne układu odpornościowego PD-1 przed zabiegiem chirurgicznym glejaka prowadziło do podwojenia 6-miesięcznego okresu przeżycia wolnego od progresji, co umożliwiło trzem z czterech pacjentów przeżycie roku.
Na ASCO 2018 zaprezentowano badania dotyczące immunoterapii raka jajnika. Wykorzystanie terapii szczepionką z komórek dendrytycznych po zastosowaniu chemioterapii prowadziło do zmniejszenia ryzyka progresji o 68% i redukcji ryzyka zgonu o 87% u tych pacjentek, które przyjęły wszystkie osiem dawek. Pewną skuteczność u uprzednio intensywnie leczonych pacjentek z rakiem jajnika i rakiem jajowodów wykazała immunoterapia ukierunkowana przeciwko CD47, której działanie opiera się na wsparciu procesu fagocytozy. Udało się uzyskać odpowiedź u dwóch pacjentek, z których każda przeszła co najmniej sześć wcześniejszych linii terapii. Obiecującą koncepcją leczenia okazało się zastosowanie immunoterapii ukierunkowanej na blokadę PD-1 razem z inhibitorami PARP – udało się uzyskać odsetek odpowiedzi na poziomie 25% i wskaźnik kontroli choroby w grupie pacjentów poddanych tej terapii na poziomie 67%. Korzyść terapeutyczna u chorych posiadających mutację genu BRCA była bardziej wyraźna.
Połączenie immunoterapii nakierowanej na punkty kontrolne układu odpornościowego PD-1 z inhibitorem CSF-1R doprowadziło do czterech częściowych odpowiedzi u pacjentów z zaawansowanym rakiem trzustki cechującym się stabilnością mikrosatelitarną (MSS).
W przypadku mięsaka – wspólne zastosowanie przeciwciał anty-PD-1 wraz z immunoterapią wirusem onkolitycznym T-VEC doprowadziło do wystąpienia odpowiedzi u ponad jednej trzeciej pacjentów z chorobą przerzutową. Pewną skuteczność w tym wskazaniu wykazały również zmodyfikowane limfocyty T, (modified T cells engineered to express a NY-ESO-1-targeting T cell receptor TCR). Odpowiedź na eksperymentalną terapię wystąpiła u czterech z ośmiu pacjentów.
Kombinacja leczenia w postaci połączonej immunoterapii przeciwciałami anty-PD-1 razem z radioterapią przyniosła korzyść terapeutyczną u pacjentek z potrójnie negatywnym rakiem piersi. Leczeniu poddano łącznie 17 kobiet. W toku badania uzyskano trzy odpowiedzi, w których zmiany przerzutowe zostały całkowicie wyeliminowane, przy współczynniku odpowiedzi na poziomie 18%. Dwie z trzech odpowiedzi na zastosowaną terapię trwały przez okres ponad sześciu miesięcy, podczas gdy trzecia odpowiedź trwa aktualnie już blisko rok.
4. Biomarkery
Poziom ekspresji PD-L1 oraz status obciążenia nowotworu mutacjami (Tumor Mutational Burden) są skorelowane z odpowiedzią na immunoterapię nowotworów przeciwciałami anty-PD-1 i anty-PD-L1. Okazuje się, iż pacjenci z nowotworami cechującymi się wysokim TMB są bardziej podatni na długotrwałe odpowiedzi. Badaczom udało się określić również kilka innych biomarkerów, które mają pewien potencjał w obszarze immunoterapii anty-PD-1 i anty-PD-L1.
U chorych na raka nerki naciek makrofagów M2 towarzyszących guzowi był skorelowany z trwałymi korzyściami klinicznymi, a obecność mutacji typu indel (insercja/delecja) była powiązana z poprawą całkowitej przeżywalności.
Stwierdzono również, iż wysoki stosunek neutrofilów do limfocytów wiązał się z gorszymi wynikami klinicznymi u pacjentów z rakiem płuca.
Chorzy, u których wystąpiła odpowiedź na immunoterapię nakierowaną na punkty kontrolne układu odpornościowego PD-1/PD-L1 posiadali w swoim wnętrzu bardziej zróżnicowane mikrobiomy jelitowe. Grupa pacjentów, która otrzymywała antybiotyk cechowała się zmniejszonym wskaźnikiem przeżycia ogólnego po zastosowanej immunoterapii.
Francuscy badacze postanowili sprawdzić, czy skład flory jelitowej (mikrobiomu) wpływa na oporność na nowoczesne terapie raka nerki, z zastosowaniem tzw. inhibitorów punktów kontrolnych. Według hipotezy badawczej zaburzenia mikrobiomu po antybiotykoterapii powodują spadek aktywności stosowanych leków. Podobną zależność wykazano wcześniej u chorych na czerniaka i nowotwory nabłonkowe. 69 osobom rozpoczynającym leczenie raka nerki z zastosowaniem inhibitora punktu kontrolnego (w tym przypadku był to niwolumab) pobrano próbki kału, spośród których 11 otrzymywało wcześniej antybiotykoterapię. Po 14 miesiącach obserwacji oporność na leczenie stwierdzono u 73% z nich, podczas gdy w całej grupie chorych u 39%. Badanie próbek kału nie wykazało istotnych różnic w składzie mikrobiomu pomiędzy osobami opornymi i odpowiadającymi na leczenie.
Analizując podgrupę chorych nieotrzymujących antybiotyku wykazano, że osoby odpowiadające na leczenie miały więcej kolonii bakterii Akkermansia muciniphila i Bacteroides salyersiae.
ASCO 2018: Nowe cele dla immunoterapii
Zastosowanie immunoterapii aktywującej OX40 przed operacją chirurgiczną prowadziło do obiecujących wyników w nowotworach głowy i szyi. Terapia polegała na wzmocnieniu aktywacji i proliferacji limfocytów T, ale równocześnie nie prowadziła do opóźnienia leczenia chirurgicznego. Wszyscy czterej pacjenci u których zastosowano eksperymentalną immunoterapię pozostają aktualnie wolni od choroby.
Kombinacja klasycznej immunoterapii anty-PD-1 oraz PEGylated IL-10 doprowadziła do odpowiedzi u pacjentów z nowotworem nerki na poziomie 41%, z czego 89% chorych pozostało przy życiu przynajmniej rok.
Połączenie immunoterapii aktywującej CD47 i rytuksymabu doprowadziło do uzyskania dwóch odpowiedzi całkowitych u pacjentów z opornym na leczenie chłoniakiem nieziarniczym.
Jak wynika z zaprezentowanych podczas konferencji ASCO 2018 wyników badań klinicznych, zastosowanie immunoterapii anty-PD-1 wraz z cząsteczką NKTR-214 wiązało się z uzyskaniem odsetka odpowiedzi na poziomie 60% u tych pacjentów z rakiem pęcherza, którzy nie byli w stanie otrzymać chemioterapii cisplatyną.
Zaktualizowane wyniki terapii limfocytami CAR-T ukierunkowanymi na CD19 w przypadku chłoniaka nieziarniczego wykazały odsetek odpowiedzi na poziomie 82%. Co godne uwagi, stwierdzono, iż odpowiedzi te mogą wzrastać z upływem czasu. W przypadku szpiczaka mnogiego limfocyty CAR-T ukierunkowane na BCMA doprowadziły do obiecującego odsetka odpowiedzi u pacjentów w zaawansowanym stadium choroby, a 71% pacjentów, którzy byli leczeni za pomocą najwyższej dawki, pozostało przy życiu przez dziewięć miesięcy.
Strategia terapeutyczna wykorzystująca limfocyty T pochodzące od pacjenta okazała się obiecująca również u pacjentek z przerzutowym rakiem szyjki macicy.
Immunoterapia nowotworów – doniesienia z ASCO 2018 – opracował Jarosław Gośliński portal immuno-onkologia.pl, źródła: https://am.asco.org, www.cancerresearch.org, Onkoserwis nr 16
