Niezwykłą zdobyczą ostatnich lat – wymagającą opanowania złożonych metod inżynierii biologicznej oraz poznania biologii nowotworów – było opracowanie i wprowadzenie immunoterapii CAR-T. Siła technologii CAR-T tkwi w nauce oraz krwi pacjenta, a dokładnie mówiąc w jego własnych limfocytach T, które zostają ukierunkowane przeciwko komórkom nowotworowym.
Terapia przeciwnowotworowa CAR-T stanowi obecnie szansę dla pacjentów z agresywnymi nowotworami krwi. Badacze mają nadzieję, że w przyszłości znajdzie ona zastosowanie również w leczeniu guzów litych – raka trzustki, raka piersi czy glejaka wielopostaciowego.
Wiele wskazuje, że jeszcze w tym roku terapia CAR-T cells zostanie zastosowana u pierwszego pacjenta w Polsce. Do podania zmodyfikowanych limfocytów przygotowuje się Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu.
Jak działa terapia CAR-T
Chimeryczny receptor antygenowy CAR (ang. chimeric antygen receptor) to genetycznie modyfikowane białko receptorowe, składające się z fragmentu zewnątrzkomórkowego wiążącego docelowy antygen komórkowy za pomocą pojedynczego łańcucha lekkiego, domeny rozdzielającej, domeny przez błonowej oraz wewnątrzkomórkowej domeny sygnałowej. Rozpoznanie docelowego antygenu przez limfocyty T zawierające CAR (CAR-T) prowadzi do ich aktywacji niezależnie od kontekstu białek wchodzących w skład zespołu zgodności tkankowej.
Dzięki temu, limfocyty CAR-T mogą rozpoznawać antygeny i niszczyć komórki nowotworowe bez konieczności wcześniejszego rozpoznawania antygenów prezentowanych przez cząsteczki MHC.
Praktyczny mechanizm działania terapii CAR-T jest niezwykle ciekawy. W pierwszej fazie – w specjalistycznym procesie filtrowania krwi następuje izolowanie leukocytów, w tym limfocytów T. Kolejny krok stanowi ich zamrożenie oraz przekazanie do laboratorium, gdzie następuje modyfikacja. Przy pomocy nieaktywnego wektora wirusowego limfocyty T zostają genetycznie zaprogramowane, aby rozpoznawały komórki nowotworu.
Na ostatnim etapie przygotowań – nowo utworzone komórki CAR-T ulegają namnażaniu i trafiają z powrotem do krwi pacjenta. Tak zaprogramowane komórki CAR-T są w stanie rozpoznać komórki nowotworowe, przyłączyć się do nich, a następnie zniszczyć. Przed podaniem choremu immunoterapii CAR-T stosuje się tradycyjną chemioterapią – w celu zmniejszenia liczby limfocytów występujących w organizmie pacjenta.
Immunoterapia CAR-T cells – zastosowanie i wskazania
Opublikowane w ostatnich latach wyniki badań wykazały, że powyższa strategia leczenia – ukierunkowana przeciwko antygenom CD19, CD20 czy CD30 obecnym na nowotworowych limfocytach B-ALL, B-NHL i chłoniaka Hodgkina – jest wysoce skuteczna.
Immunoterapia CAR-T znalazła współcześnie zastosowanie w leczeniu pacjentów z B-komórkowymi nowotworami układu chłonnego (zwłaszcza ALL, CLL, DLBCL, PMBCL). Bardzo obiecujące wyniki uzyskano u chorych na B-ALL leczonych za pomocą anty-CD19 CAR-T, z odsetkami całkowitych remisji w zakresie 70-90%.
Immunoterapia CAR-T może być stosowana w leczeniu ostrych białaczek limfoblastycznych i limfocytowych oraz chłoniaków złośliwych B-komórkowych.
W sierpniu 2017 roku Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zarejestrowała na terenie Stanów Zjednoczonych pierwszą terapię genową typu CAR T-cells (Tisagenlecleucel) w leczeniu nowotworów, a dokładnie pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL).
Na świecie trwają obecnie badania kliniczne mające na celu ocenę skuteczności terapii CAR-T w innych nowotworach hematologicznych (np. szpiczaku mnogim), a także w guzach litych, takich jak rak płuc, rak piersi, glejak wielopostaciowy czy rak trzustki.
TERAPIA GENOWA CAR-T CELLS W WALCE Z NOWOTWORAMI (chimeric antigen receptors T cells).
Immunoterapia CAR T cells polega na modyfikacji genetycznej komórek układu odpornościowego — limfocytów T — u pacjenta chorego na daną chorobę – zwłaszcza chłoniaki i inne nowotwory hematologiczne. Do komórek układu immunologicznego wprowadza się za pomocą odpowiedniego wektora wirusowego sztuczny receptor (gen z zewnątrz, dodatkowo połączony z tzw. domenami aktywującymi limfocyt), który służy do rozpoznawania komórek rakowych. Tak zmodyfikowane komórki efektorowe zostają podane choremu, aby aktywnie poszukiwać komórek nowotworowych w jego organizmie. Po ich spotkaniu aktywują się i je likwidują. Co więcej, komórki wyposażone w receptor ulegają podziałom: im więcej komórek nowotworowych, tym więcej działających na nie komórek efektorowych — aż do skutku, czyli do całkowitego zniszczenia nowotworu. Strategia CAR T cells uznawana jest za przyszłość w leczeniu wielu typów nowotworów.
Technologia CAR-T – „Ostatnia nadzieja dla Pacjentów bez nadziei”
Wyzwaniem dla badaczy pozostaje dalsza optymalizacja efektów terapii CAR T oraz dobór najwłaściwszych antygenów docelowych na komórkach nowotworowych w celu poprawy jej skuteczności. Jedną z koncepcji zwiększenia potencjału przeciwnowotworowego CAR-T jest np. próba ich „uzbrojenia” w możliwość uwalniania prozapalnych cytokin (IL-12) czy jednoczasowe zastosowanie przeciwciał blokujących sygnał programowanej śmierci komórki PD i/lub CTLA 4.
Infuzja CAR-T wiąże się zwykle z wystąpieniem nasilonych objawów ubocznych, takich jak spadek ciśnienia tętniczego krwi, gorączka, bóle mięśni, niewydolność oddechowa czy zaburzenia świadomości. Co ciekawe, stopień nasilenia skutków ubocznych immunoterapii CAR-T koreluje często ze skutecznością przeciwnowotworową immunoterapii CAR-T.
Obecnie prowadzone badania nad technologiami CAR-T różnych generacji mają przynieść odpowiedź dotyczącą zarządzania skutkami ubocznymi i toksycznością immunoterapii.
Terapia CAR-T w Polsce
Na ten moment, żaden ośrodek w Polsce nie zastosował jeszcze terapii CAR-T w praktyce leczniczej. Aktualnie wykorzystuje się ją na większą skalę przede wszystkim w USA, Chinach i niektórych ośrodkach europejskich. Trwają intensywne przygotowania, aby immunoterapię z wykorzystaniem zmodyfikowanych limfocytów zastosować również w Polsce.
Wiele wskazuje, że pod koniec 2019 roku terapia CAR-T cells zostanie poddana u pierwszego polskiego pacjenta. Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu zakończyła niedawno kilkuetapowy proces akredytacji upoważniający do zastosowania tej przełomowej metody leczenia i będzie pierwszym szpitalem w Polsce, w którym zostanie zastosowana immunoterapia CAR-T. Technologia CAR-T może być podawana wyłącznie w certyfikowanych ośrodkach opieki zdrowotnej.
– U części pacjentów hematoonkologicznych żadna ze znanych nam dziś metod nie przynosi trwałego wyleczenia. Dlatego ta nowa technologia budzi taką ekscytację w środowisku medycznym. Sama koncepcja terapii otwiera przez inny sposób myślenia o leczeniu onkologicznym – tłumaczy prof. dr hab. n. med. Lidia Gil z Kliniki Hematologii i Chorób Rozrostowych Układu Krwiotwórczego UM w Poznaniu.
Problemem pozostaje koszt leczenia w Polsce – szacowany na około 1 mln zł dla jednego pacjenta. Trwają rozmowy z Ministerstwem Zdrowia oraz producentem na temat możliwości finansowania terapii.
ZOBACZ: NOWOTWORY HEMATOLOGICZNE