Home > Baza wiedzy > Na czym polega immunoterapia raka?

Na czym polega immunoterapia raka?

Immunoterapia raka to strategia leczenia nowotworów polegająca na aktywacji układu immunologicznego, który posiada naturalne mechanizmy obronności przeciwnowotworowej. Rozwój wielu chorób nowotworowych uwarunkowany jest tym, że nowotwór ucieka spod kontroli układu immunologicznego, oszukując mechanizmy immunologiczne i staje się nierozpoznawalny dla układu odpornościowego. Rak to jedyna „inteligentna” choroba. Choć trudno mówić o faktycznym intelekcie choroby nowotworowej, to ma ona niezwykły instynkt samozachowawczy, bowiem cały czas stara się uniknąć i wymknąć przed zastosowanym leczeniem. Immunoterapia raka to ważny trend w onkologii, który współcześnie odgrywa coraz istotniejszą rolę i – jak wiele wskazuje – w najbliższych latach będzie się nadal silnie rozwijałW 2013 roku podczas konferencji Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO) zapowiedziano, że immunoterapia onkologiczna zdominuje leczenie chorób nowotworowych i po 2020 roku może być wykorzystywana w leczeniu nawet co drugiego nowotworu. Natomiast w lutym 2016 roku ASCO uznało immunoterapię nowotworów za największe osiągnięcie w onkologii minionego roku.

Choć immunoterapia raka jest w dużej mierze nadal nadzieją przyszłości, to już obecnie odgrywa pewną rolę w leczeniu niektórych nowotworów złośliwych. Zdaniem wielu ekspertów współczesna onkologia zyskała nowy oręż w walce z rakiem. Do niewątpliwych zalet immunoterapii nowotworów należy mała inwazyjność i niska szkodliwość dla chorego, ponieważ jest ona precyzyjnie skierowana na ognisko nowotworowe i nie uszkadza sąsiednich zdrowych tkanek i narządów. Immunoterapia raka pobudza i wzmacnia odpowiedź układu odpornościowego, który precyzyjnie nakierowuje czynniki terapeutyczne w miejsca zmienione chorobowo.

Immunoterapia raka jest obecnie jedyną strategią terapeutyczną stosowaną w onkologii, która nawet na etapie zaawansowanego lub uogólnionego procesu nowotworowego może potencjalnie doprowadzić do całkowitego wyleczenia chorego, niezależnie od chemiowrażliwości jego nowotworu.

 


 
Najczęściej wykorzystywaną współcześnie metodą immunoterapii raka w praktyce klinicznej jest stosowanie przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciw antygenom nowotworowym i mogącym nasilać odpowiedź immunologiczną gospodarza lub hamować rozwój nowotworu przez blokowanie czynników wzrostu raka. Perspektywy dalszego rozwoju immunoterapii są również związane z wykorzystaniem leków o działaniu skierowanym na punkty kontrolne odpowiedzi immunologicznej oraz szczepionek opartych na komórkach nowotworowych lub komórkach dendrytycznych.

Jak dotąd, w większości przypadków immunoterapia raka pełni rolę uzupełniającą do stosowanego standardowo leczenia chirurgicznego, chemioterapii czy radioterapii. Działanie terapii immunologicznej jest jednak bardziej wybiórcze przy równoczesnej większej ochronie tkanek zdrowych i mniejszych skutkach ubocznych. W przypadku pewnych wąskich grup pacjentów onkologicznych, immunoterapia raka działa wręcz spektakularnie, a efekty leczenia utrzymują się przez wiele lat nawet w przypadku zaawansowanych nowotworów. Wiele wskazuje, że w niedalekiej przyszłości stanie się ona potężnym i powszechnie stosowanym orężem w walce z chorobami onkologicznymi.

IMMUNOTERAPIA CZERNIAKA

IMMUNOTERAPIA RAKA PŁUCA

IMMUNOTERAPIA RAKA NERKI

IMMUNOTERAPIA W NOWOTWORACH HEMATOLOGICZNYCH

 

IMMUNOTERAPIA RAKA – NOWA/DAWNA STRATEGIA LECZENIA NOWOTWORÓW

Próby badań nad immunoterapią raka toczą się od blisko stu lat. Już w XIX wieku badacze zastanawiali się nad mechanizmem i przyczyną spontanicznych remisji nowotworów, które przydarzały się pacjentom podczas rozmaitych infekcji. Prowadzono nawet eksperymentalne terapie pacjentów onkologicznych, zakażając ich zjadliwymi szczepami bakterii chorobotwórczych. Takie postępowanie było jednak bardzo niebezpieczne i toksyczne. Współcześnie wiadomo już, że układ immunologiczny walczący z ciężkim zakażeniem ulega bardzo silnej aktywacji.

Temat immunoterapii raka odłożono aż do lat 80. Wtedy dopiero zaczęto produkować pierwsze leki biologiczne stymulujące układ odpornościowy, tzw. cytokiny. Były to nadal leki toksyczne, obarczone dużą ilością działań ubocznych, ale w niektórych nowotworach, takich jak rak nerki czy czerniak, dawały u pojedynczych chorych bardzo dobre rezultaty. W latach 90. próbowano stosować wiele różnych, skomplikowanych strategii immunoterapii raka opartych m.in. na szczepionkach, niestety bez większych sukcesów.

Prawdziwy przełom w immunoonkologia nastąpił kilka lat temu, kiedy wykorzystano w praktyce klinicznej wiedzę dotyczącą tzw. punktów kontroli układu immunologicznego, które powodowały, że dochodziło do wyłączenia aktywności układu immunologicznego w zakresie mechanizmów odpowiedzi przeciwnowotworowej. Pierwsze dane na temat działania inhibitorów punktów kontrolnych dotyczyły czerniaka. Wykazano, że co piąty chory na czerniaka, u którego wykorzystano wszystkie standardowe terapie, może przeżyć co najmniej dziesięć lat, podczas gdy kilka lat wcześniej, ponad dwa lata przeżywał średnio zaledwie co 40. chory. Pięć lat temu został zarejestrowany ipilimumab do leczenia chorych na zaawansowanego czerniaka, w 2015 roku doszło do rejestracji dwóch nowych leków: pembrolizumabu i niwolumabu – najnowocześniejszych inhibitorów punktów kontrolnych, które mają udowodnioną efektywność u chorych na raka płuca i czerniaka.

Obecnie nowsza strategia leczenia immunologicznego nowotworów oparta na kojarzeniu kilku leków pokazała, że już co drugi chory na czerniaka w zaawansowanym stadium choroby może przeżyć średnio dwa, trzy lata, a przy jeszcze innym skojarzeniu leków dotyczy to nawet 80 proc. pacjentów. Co ważne, wspomniane strategie odblokowywania hamulców z układu odpornościowego zaczęły przynosić rezultaty także w leczeniu innych nowotworów. W przypadku obu wspomnianych leków (pembrolizumab i niwolumab) toczy się szereg badań oceniających ich zastosowanie w kontekście leczenia także innych nowotworów takich jak: rak płuca, rak nerki, raka jelita grubego, rak gruczołu krokowego, rak piersi oraz innych. Wstępne wyniki są bardzo obiecujące.

Immunoterapia raka jest metodą leczenia, która opiera swój mechanizm działania na mobilizowaniu układu odpornościowego pacjenta do walki z nowotworem. Ludzku układ immunologiczny obejmuje zespół narządów, wyspecjalizowanych komórek i substancji, które pomagają w ochronie organizmu przed zakażeniami i nowotworami. Do układu immunologicznego należą m.in. szpik kostny, węzły chłonne, śledziona, grasica, limfocyty T i B, komórki dendrytyczne, komórki NK, monocyty i granulocyty. W zdrowym organizmie, komórki układu immunologicznego przemieszczają się w obrębie organizmu w celu dotarcia do miejsca, w którym obecne są obce i stanowiące niebezpieczeństwo komórki nowotworowe.

 

IMMUNOTERAPIA NOWOTWORÓW – SWOISTA I NIESWOISTA

Obecnie coraz powszechniej stosuje się podział immunoterapii raka oparty na sposobie indukowania odpowiedzi przeciwnowotworowej, który uwzględnia immunoterapię nieswoistą (preparaty immunostymulujące, cytokiny, monocyty, komórki LAK) oraz immunoterapię swoistą (szczepionki antynowotworowe i przeciwciała monoklonalne)

W 2013 roku, najbardziej liczące się naukowe pismo na świecie „Science” uznało immunoterapię za największe osiągnięcie nie tylko w medycynie, ale w całej nauce. Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej (ASCO) w lutym 2016 r. uznało immunoterapię za największe osiągnięcie w onkologii minionego roku.

 

JAK DZIAŁA IMMUNOTERAPIA RAKA – CYTOKINY

Na początku XX wieku opisano przypadki remisji nowotworów u chorych, u których doszło do ciężkiego zakażenia bakteryjnego. Zainspirowało to badaczy do eksperymentów i pierwszych prób immunoterapii nieswoistej z wykorzystaniem żywych kultur bakterii i chorych na zaawansowane nowotwory. Postępowanie to, które wiązało się z bardzo dużą toksycznością, powodowało u niektórych chorych stabilizację lub remisję choroby onkologicznej. Mechanizm działania przeciwnowotworowego pierwszych strategii immunoterapii polegał na indukowaniu w organizmie chorych gwałtownej reakcji zapalnej (tzw. burzy cytokinowej), która prowadziła do reaktywacji upośledzonych mechanizmów odpowiedzi przeciwnowotworowej. Dopiero po wielu latach badaczom udało się określić w tych procesach rolę cytokin, co umożliwiło ich sklonowanie i produkcję. Cytokiny wywierają bezpośredni efekt cytotoksyczny, hamują proliferację komórek nowotworowych uwrażliwiają nowotwór na efekt cytotoksyczny, aktywują komórki układu immunologicznego, ułatwiają ich migrację i prezentację antygenu.

W 1974 zaczęto próby immunoterapii z wykorzystaniem cytokin IL-2 (interleukina 2) oraz interferonu alfa. Obie cytokiny były badane przede wszystkim w kontekście terapii czerniaka oraz raka nerki. Choć w ogólnych populacjach chorych immunoterapia raka oparta na cytokinach charakteryzowała się dość umiarkowaną skutecznością i dużą toksycznością, to istnieje pewna wąski grupa chorych, u których obserwowano utrzymującą się całymi latami remisję zaawansowanego i uogólnionego procesu nowotworzenia. Współcześnie cytokiny stosuje się w monoterapii raka tylko u ściśle wyselekcjonowanych chorych w ramach badań klinicznych, jak również w ramach kojarzenia z lekami biologicznymi.

PRZECIWCIAŁA MONOKLONALNE W LECZENIU IMMUNOLOGICZNYM NOWOTWORÓW

 Przeciwciała monoklonalne w immunoterapii raka podaje się przeciw ściśle określonym, zmienionym chorobowo komórkom. Ich zadaniem jest identyfikacja komórek nowotworowych lub blokowanie receptorów na określonych komórkach. Aktualnie trwają badania nad ponad 100 przeciwciałami monoklonalnymi skierowanymi przeciw nowotworom. Obiecującym rozwiązaniem jest również wiązane przeciwciał monoklonalnych z różnymi związkami chemicznymi. Takimi dodatkami mogą być leki, enzymy, toksyny, radioizotopy. Badania pokazują, że użycie przeciwciał monoklonalnych w połączeniu z określonymi substancjami przynosi pożądane efekty i wspomaga leczenie przeciwnowotworowe.

W XIX wieku badacz Paul Ehrlich opisał możliwość istnienia przeciwciał, które mogłyby być wykorzystane w leczeniu chorych na raka z oszczędzeniem zdrowych tkanek. Podstawowym założeniem ich wykorzystania w onkologii była możliwość neutralizacji białek, które regulują wzrost komórek nowotworowych lub angiogenezę. Podczas prób różnego wykorzystania przeciwciał monoklonalnych badacze zauważyli zależność i interakcję pomiędzy nimi, a składowymi układu odpornościowego pacjenta, które mogły potencjalnie wzmacniać efekt terapii przeciwnowotworowej . Ucieczka komórek nowotworowych spod nadzoru immunologicznego stanowi jeden z najważniejszych mechanizmów umożliwiających rozwój i progresję nowotworów. Dzięki odkryciu tzw. punktów kontroli odpowiedzi immunologicznej udało się zdefiniować nowe cele dla immunoterapii ukierunkowanej molekularnie. Punkty kontroli odpowiedzi immunologicznej utrudniają indukcję i propagację antygenowo swoistych limfocytów T w obrębie węzłów chłonnych (CTLA-4) oraz uniemożliwiają efektywną eliminację komórek nowotworowych w mikrośrodowisku guza (interakcja PD1-PD-L1).

Ipilimumab jest pierwszym przeciwciałem monoklonalnym ukierunkowanym na cząsteczkę CTLA-4, które zostało zarejestrowane w onkologii. Mechanizm jego działania polega na hamowaniu fizjologicznych mechanizmów immunosupresji w obwodowych narządach limfoidalnych. Ipilimumab blokuje cząsteczki CTLA-4 na powierzchni limfocytów T, co umożliwia reaktywację swoistej odpowiedzi immunologicznej. Niestety pojawiające się na skutek blokady CTLA-4 funkcjonalne limfocyty T efektywnie rozpoznają i likwidują nie tylko komórki nowotworowe, ale odpowiadają również za reakcje autoimmunologiczne. Reakcje autoimmunologiczne są odpowiedzialne za najważniejsze działania niepożądane leczenia immunoloicznego z wykorzystaniem ipilimumabu.

W odróżnieniu od cząsteczki CTLA-4, która odpowiada za hamowanie indukcji swoistych limfocytów T w obrębie obwodowych narządów lifoidalnych, rola cząsteczek PD-1 i PD-L1 dotyczy zjawisk zachodzących w obrębie mikrośrodowiska nowotworu. Zastosowanie przeciwciał anty-PD-L1 lub anty-PD-1 prowadzi do zahamowania indukowanej przez komórki nowotworowe apoptozy swoistych, aktywnych limfocytów T cytotoksycznych. Dotychczas opublikowane wyniki badań z wykorzystaniem przeciwciał anty-PD-1 orazanty-PD-L1 u chorych na nowotwory są bardzo obiecujące i wskazują, że ta strategia immunoterapii raka może być skuteczna nie tylko w przypadku klasycznych nowotworów immunogennych (np. rak nerki, czerniak), ale również w przypadku nowotworów o niskiej immunogenności (np. rak płuca). Co istotne dla pacjentów, toksyczność przeciwciał anty-PD-1 i anty-PD-L1 jest bardzo niska
 

 

IMMUNOTERAPIA RAKA – RODZAJE SZCZEPIONEK NOWOTWOROWYCH

W immunoonkologii – w odróżnieniu od chorób zakaźnych – podstawowym celem stosowanych szczepionek jest aktywne leczenie. Szczepionek tych nie należy mylić ze stosowanymi powszechnie profilaktycznymi szczepionkami przeciwko wirusowemu zapalani wątroby (WZW) lub rakowi szyjki macicy, gdyż nie mają one na celu eliminacji komórek nowotworowych, a jedynie eliminację patogenu, który w perspektywie może być czynnikiem indukującym proces nowotworzeni. Szczepionki nowotworowe stosowane w immunoterapii raka, odwrotnie od tradycyjnych nie są podawane profilaktycznie w celu zapobiegania chorobie, lecz mają za zadanie powstrzyma rozwoju choroby nowotworowej już obecnej w organizmie. W skład podawanych pacjentom preparatów mogą wchodzić odpowiednio przygotowane komórki nowotworowe od chorego lub antygeny nowotworowe wraz z określonymi substancjami chemicznymi (adiuwantami), które stymulują odpowiedź immunologiczną. Na świecie dostępne są już szczepionki przeciwnowotworowe np. Melacine (W Kanadzie , w przypadku czerniaka) i OncoVAX (w Holandii, w przypadku raka okrężnicy). Wiele innych szczepionek, mimo obiecujących wyników na etapie badań I lub II fazy, nie zostało dotąd ocenionych w badaniach fazy III. Ostatnie lata przyniosły jednak renesans zainteresowania strategiami swoistej immunoterapii.

Szczepionki peptydowe – swoje zastosowanie opierają na wykorzystaniu krótkich fragmentów antygenów nowotworowych, które bez potrzeby wewnątrzkomórkowej modyfikacji mogą wpasować się w kompleksy MHC i być prezentowane limfocytom. Szczepionki peptydowe mogą prowadzić zarówno do indukcji swoistej odpowiedzi komórkowej, jak i do powstania przeciwciał.

Szczepionki oparte na komórkach nowotworowych – komórki rakowe zawierają liczne antygeny nowotworowe, które mogą być wykorzystane do immunizacji z możliwością indukowania odpowiedzi immunologicznej. Podskórna immunizacja lizatami komórek nowotworowych skojarzonymi z czynnikami immunostymulującymi umożliwia intensywną, ale krótkotrwałą aktywację komórki DC. Natomiast immunizacja napromienionymi komórkami nowotworowymi pozwala na znacznie bardziej długotrwałą i wszechstronną stymulację komórek DC.

Szczepionki oparte na komórkach dendrytycznych (DC) – dzięki określeniu fundamentalnej roli komórek DC w indukowaniu swoistej odpowiedzi immunologicznej udało się przyspieszyć badania nad wykorzystaniem w immunoonkologii szczepionek opartych na komórkach dendrytycznych. Do celów immunizacji wykorzystuje się własne komórki DC chorego. Po izolacji z krwi obwodowej niedojrzałe komórki DC są modyfikowane w laboratoryjnym procesie polegającym na inkubowaniu z odpowiednimi antygenami lub transfekcji genami kodującymi antygeny nowotworowe. Obecnie, jedyną zarejestrowaną w onkologii szczepionką opartą na komórkach dendrytycznych jest szczepionka oparta na komórkach dendrytycznych inkubowanych kwaśną fosfatazą sterczową (PAP) oraz czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów. Umożliwia ona poprawę rokowania chorych na zaawansowanego raka gruczołu krokowego w stadium oporności na kastrację.

Szczepionki oparte na bakteriach – bakteria Listeria monocytogenes jest patogenem wewnątrzkomórkowym, który przechodzi cykl życiowy wewnątrz leukocytów bez niszczenia komórki gospodarza. Dzięki temu stanowi ona idealny nośnik antygenów, które mogą ulegać długotrwałej ekspresji i prezentacji w komórkach DC. Zastosowanie szczepionki immunoonkologicznej opartej na bakterii Listeria modyfikowanej antygenem nowotworowym oraz szczepionki składającej się z komórek raka trzustki modyfikowanych genem GM-CSF w badaniu II fazy umożliwiło znamienną poprawę rokowania.
 
ZOBACZ: CENTRUM PRASOWE – NAJNOWSZE DONIESIENIA Z O IMMUNOTERAPII RAKA

 

Na czym polega immunoterapia raka, opracował red. Jarosław Gośliński portal immuno-onkologia.pl, źródła:

Red. M.Krzakowski, P.Podemski, K.Warzocha, P.Wysocki, Onkologia kliniczna, Tom I, Gdańsk 2015.; Pod red M. Pawlicki, J. Legutko, Zarys diagnostyki nowotworów złośliwych oraz opieki w trakcie i po leczeniu onkologicznym, alfa-medica Press 2013.; www.zwierciadlo.pl/nie-bo-rak/immunoterapia-%E2%80%93-wielki-przelom-w-onkologii/
 

Na czym polega immunoterapia raka?
45 głosów, średnia: 4.42 (wynik: 88%)
Powiązane materiały
konferencja ASCO 2016 immunoterapia
Konferencja Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej ASCO 2017 pod znakiem doniesień z immunoterapii
komórki NK, naturalni zabójcy
Komórki NK („Naturalni Zabójcy”) – zastosowanie w immunoonkologii
Rola mikrośrodowiska guza w immunoterapii nowotworów
Wykłady dotyczące immunoonkologii
Wykłady dotyczące immuno-onkologii: prof. Calado i prof. Malmberg