Prezentujemy przegląd najciekawszych doniesień i trendów dotyczących immunoterapii nowotworów, które zostały zaprezentowane podczas tegorocznej konferencji Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO 2016) w Chicago.
Antynowotworowy potencjał Limfocytów T – terapia CAR T cells
Podczas tegorocznej konferencji ASCO badacze przedstawili obiecujące wyniki badań klinicznych, które mogą torować drogę do wprowadzenia nowych strategii leczenia opartych na limfocytach T, które będą dostępne dla większej liczby pacjentów onkologicznych. Limfocyty T potrafią w sposób bardzo efektywny eliminować komórki nowotworowe w naszym organizmie. Naukowcy wkładają wiele wysiłku i uwagi, aby jeszcze ulepszyć ten mechanizm i wykorzystać właściwości Limfocytów T do usuwania niebezpiecznych komórek nowotworowych. Niektóre strategie wykorzystywanych obecnie w immunoterapii nowotworów polegają na dostarczaniu sygnałów celem pobudzania i stymulowania antynowotworowych aktywności komórek T. Inne koncepcje zakładają dostarczanie samych limfocytów T pacjentom. Jedną z szerzej omawianych na ASCO 2016 i bardziej obiecujących metod jest terapia CAR T cells, która polega na genetycznym przeprogramowaniu normalnych limfocytów T i nadaniu im ponadprzeciętnych zdolności do zwalczania nowotworu.
Terapia CAR T cells cechuje się niespotykaną dotąd skutecznością w leczeniu pacjentów z białaczkami i chłoniakami (wskaźnik odpowiedzi na leczenie wynosi ok. 80–90%). Chociaż u pacjentów z nowotworami krwi udało się osiągnąć znaczne korzyści z zastosowania CAR T cells, to sukcesu nie zdołano dotychczas powtórzyć w stosunku do chorych z innymi rodzajami nowotworów. Jednym z powodów dla których nie było to możliwe, jest fakt, iż w nowotworach hematologicznych komórki limfocytów B są dużo łatwiejsze do precyzyjnego wykorzystania. W przeciwieństwie do innych komórek, limfocyty B prawie zawsze wykazują bowiem ekspresję antygenów CD19 lub CD22. Z tego powodu terapia CAR T cells jest dedykowana do atakowania właśnie CD19 lub CD22 (zależnie od konkretnej choroby u danego pacjenta) przez co niszczy komórki nowotworowe w sposób bardzo efektywny. Nowotwory lite są generalnie mniej podatne na leczenia tym typem immunoterapii, ponieważ guzy lite rzadko kiedy posiadają charakterystyczne markery CD19 czy CD22. Naukowcy mają jednak nadzieję, iż nowe strategie immunoterapii wykorzystujących CAR T cell będą w stanie przezwyciężyć docelowo również i ten mechanizm.
Jedna z takich koncepcji, która wykorzystuje CAR T cells do leczenia pacjentek z nowotworem jajnika, została omówiona przez dr Janos Laszlo Tanyi z Uniwersytetu w Pensylwanii (na podstawie badań prowadzonych we współpracy z dr Carlem June). Zespół naukowców pod jego kierunkiem stworzył terapię CAR T cells zaprojektowaną tak, aby atakowała glikoproteinę błonową nabłonka surowiczego (mezotelinę) w guzach jajnika. Występuje ona często na komórkach nowotworowych guza jajnika, dlatego stanowi potencjalnie dobry cel dla terapii CAR T cells. Na razie zostały przeprowadzone bardzo wstępne badania (leczonych było 6 pacjentów), ale żaden z chorych nie miał progresji guza w 28 dniu obserwacji zastosowanej terapii. Również u żadnego z pacjentów nie wystąpiła tzw. „burza cytokinowa” – potencjalnie śmiertelne powikłanie po immunoterapii.
Immunoterapia czerniaka – wartość leczenia skojarzonego
Czerniak jest jednym z tych nowotworów, które są najbardziej podatne na leczenie immunoterapią. Był to pierwszy nowotwór w leczeniu którego rejestrację FDA otrzymało ludzkie przeciwciało monoklonalne blokujące antygenem CTLA-4 – ipilimumab.
W ciągu pięciu lat od tej decyzji, akceptację FDA w leczeniu zaawansowanego czerniaka otrzymały również przeciwciała monoklonalne anty-PD-1: niwolumab i pembrolizumab oraz połączenie niwolumabu z ipilimumabem (tzw. kombo), co przyczyniło się do poprawy wskaźników przeżycia pacjentów. Nie brakuje również nowych kierunków i koncepcji, które dają nadzieję na opracowanie jeszcze bardziej skutecznych terapii.
Podczas ASCO 2016 przedstawiono obiecujące metody, które łączą w sobie użycie inhibitorów punktów kontrolnych wraz z tradycyjnym leczeniem, takim jak chemioterapia czy radioterapia. Zaprezentowano także nowatorskie strategie immunoterapii czerniaka, które opierają się na użyciu przeciwzapalnych cytokin, jak również przeciwciał o podwójnej swoistości, służących jako łącznik (matchmaker) dla limfocytów KT (Killer T-cells) oraz komórek nowotworowych. W takiej strategii leczenia jeden fragment przeciwciała może być skierowany przeciwko antygenowi znajdującemu się na powierzchni komórki nowotworowej, drugi natomiast jest odpowiedzialny za wiązanie cytotoksycznego limfocytu T. Metoda ta jest szczególnie obiecująca, ponieważ działa także u pacjentów z czerniakiem błony naczyniowej oka. Jest to szczególny typ nowotworu oka, wobec którego immunoterapia typu single-agent checkpoint pozostawała dotąd nieskuteczna.
Tegoroczne ASCO stanowiło okazję do przedstawienia nowych koncepcji i kierunków leczenia, ale również do analizy badań dotyczących długoterminowego wpływu już stosowanych terapii inhibitorami punktów kontrolnych na pacjentów z czerniakiem.
Badania prowadzone przez Caroline Robert i Jedda Wolchoka oraz Antonio Ribasa wskazują, iż pacjenci z zaawansowanym czerniakiem leczeni przeciwciałem anty-PD-1 (pembrolizumab) mieli istotnie wyższy wskaźnik całkowitego przeżycia, jak również okres wolny od progresji, w porównaniu z pacjentami u których stosowana była tradycyjna chemioterapia. Po trzech latach obserwacji 40% pacjentów z zaawansowanym czerniakiem leczonych pembrolizumabem nadal żyło, a mediana całkowitego przeżycia wyniosła prawie 2 lata.
Podczas kongresu w Chicago przedstawiono również wyniki badań prowadzonych przez Jedda Wolchoka z Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Omówił on korzyści płynące z połączenia niwolumabu z ipilimumabem. Bez względu na status pacjenta dotyczący mutacji lub ekspresji PD-L1, zastosowanie takiej kombinacji prowadzi do wydłużenia czasu wolnego od progresji w porównaniu ze stosowaniem pojedynczej immunoterapii.
Immunoterapia nowotworów ginekologicznych i kobiecych – trwają poszukiwania
Aktualnie nie ma na świecie żadnych zarejestrowanych immunoterapii dla pacjentek z rakiem piersi, rakiem jajnika i z nowotworami ginekologicznymi. Podczas konferencji ASCO2016 przedstawiono jednak parę obiecujących metod, które dają nadzieję na włączenie ich do praktyki w niedalekiej przyszłości. Kilku prelegentów przedstawiło ciekawe koncepcje, które mogą poprawić wyniki leczenia kobiet dotkniętych wspomnianą grupą nowotworów.
Okazuje się, że atezolizumab – przeciwciało anty-PD-L1, które zostało zarejestrowane przez FDA w leczeniu zaawansowanego nowotworu pęcherza moczowego, może stanowić rozwiązanie, które przyczyni się do poprawy skuteczności leczenia pacjentek z potrójnie ujemnym rakiem piersi (TNBC). Jak przedstawiła dr Sylvia Adams z NYU Langone Medical Center, zastosowanie atezolizumabu w połączeniu z chemioterapią, doprowadziło do uzyskania odpowiedzi na leczenie u 38% pacjentek z potrójnie ujemnym rakiem piersi, podczas gdy kolejne 44% kobiet uzyskało stabilizację choroby.
Ciekawą opcję terapeutyczną może stanowić połączenie cząsteczki anty-PD-1 durvalumabu z olaparibem, który hamuje szlak związany z PARP – polimerazą poli(ADP-rybozy), od którego zależy funkcjonowanie wielu komórek nowotworowych. Jung Min Lee z National Cancer Institute’s Center for Cancer Research poinformował, że taka kombinacja leków jest bezpieczna i wydaje się być skuteczna klinicznie u pacjentów zarówno z potrójnie ujemnym rakiem piersi, jak i z rakiem jajnika. Wstępne analizy skuteczności takiej strategii postępowania dają nadzieję na pozytywną odpowiedź u pacjentek z tej grupy.
Dodatkowo, wiele wskazuje, iż immunoterapia CAR T cells, która jest odpowiedzialna za przełom w leczeniu pacjentów z białaczką, może być skuteczna także u chorych z rakiem jajnika. Dr Janos Laszlo Tanyi z Uniwersytetu Pensylwanii poinformował, że limfocyty T w terapii CAR T cells zaprojektowane do atakowania komórek nowotworowych wykazujących ekspresję mezoteliny poddawały się skutecznemu przeszczepianiu i ekspansji u pacjentów. Co istotne, anty-mezotelinowe komórki mogły skutecznie infiltrować guza. Dotychczas eksperymentalnej metodzie poddanych zostało tylko 6 pacjentek. Po 28 dniach obserwacji wszystkie chore nadal uzyskiwały stabilizację choroby. Potrzeba dalszych obserwacji, aby określić długookresową skuteczność tej metody.
Kombinacja cząsteczek immunokompetentnych – ważny kierunek badań
Zdaniem onkologów, staje się coraz bardziej klarowne, iż odblokowanie potencjału systemu immunologicznego do eliminacji komórek nowotworowych, wymaga wiedzy na temat właściwych kombinacji odpowiednich leków. Podczas ASCO 2016 badacze poinformowali o kilku znaczących postępach w leczeniu z użyciem kombinacji wielolekowej immunoterapii, nacelowanej na różne szlaki molekularne biorące udział w aktywacji i regulacji systemu odpornościowego.
Dr Robert Vonderheide z Uniwersytetu Pensylwanii przedstawił różnice w efektywności leczenia „gorących” (immunologicznie aktywnych) guzów, w porównaniu z „zimnymi” (immunologicznie nieaktywnymi) guzami. Zauważył on, że chociaż immunoterapia z mechanizmem pojedynczej blokady (single-agent checkpoint) cechowała się zaskakująco dobrymi odpowiedziami na leczenie pacjentów, których guzy zostały infiltrowane przez walczące z nowotworem komórki T, to monoterapia nie była skuteczna w przypadku tych guzów, które to zjawisko ominęło (monotherapies haven’t worked in tumors that lack this T cell infiltration). Zdaniem badacza, aby osiągnąć silną przeciwnowotworową odpowiedź w guzach „zimnych” konieczne jest użycie kombinacji leków, których celem są tzw. nie-redundantywne mechanizmy aktywacji immunologicznej (non-redundant mechanisms of immune activation). Dr Vonderheide mówił także o znaczeniu biomarkerów, molekularnych sygnałów, które mogą pomóc onkologom w zrozumieniu tego, którzy pacjenci mogą odpowiedzieć z większym prawdopodobieństwem na zastosowane leczenie.
Dr Scott J. Antonia z Lee Moffitt Cancer Center zaprezentował interesujące dane dotyczące stosowania kombinacji niwolumabu (anty-PD-1) z ipilimumabem (anty-CTLA-4). Okazało się, że taka kombinacja była skuteczna u pacjentów z drobnokomórkowym rakiem płuca (SCLC) i prowadziła do uzyskania wskaźników odpowiedzi blisko dwukrotnie wyższych od tych, które osiągane są przy stosowaniu samego niwolumabu.
Dr Jeffrey Infante z Sarah Cannon Research Institute omówił natomiast efekty badania, które miało na celu sprawdzenie skuteczności połączenia cząsteczki MOXR0916 (przeciwciało aktywujące ścieżkę OX40 istotną w ekspansji walczących z nowotworem komórek T oraz w supresji regulatorowych komórek T, które hamują aktywność przeciwnowotworową komórek T) wraz z inhibitorem anty-PD-L1 o nazwie atezolizumab. Podczas pierwszej fazy badania, która służyła przede wszystkim określeniu dawkowania i poziomu bezpieczeństwa, dwóch pacjentów z rakiem nerki i pęcherza moczowego uzyskało odpowiedź na leczenie. Dodatkowo, profil toksyczności wspomnianej kombinacji leków okazał się możliwy do kontrolowania i żaden z pacjentów nie przerwał badania z powodu efektów ubocznych terapii.
Zdaniem ekspertów, dynamiczny wzrost liczby testowanych kombinacji różnych cząsteczek immunokompetentnych oraz nowe badania w tym obszarze, pozwalają mieć nadzieję, iż w ciągu dwóch-trzech lat pojawią się istotne dane dotyczące efektywność kombinacji różnych cząsteczek w immunoterapii wielu typów guzów.
Immunoterapia w raku płuca – wartość połączonego działania niwolumabu z ipilimumabem
Rak płuca jest obecnie jednym z najgroźniejszych i najbardziej śmiertelnych nowotworów. Chociaż doczekaliśmy się już rejestracji przez FDA monoterapii niwolumabem (przeciwciało anty-PD-1) w leczeniu zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC), to nie wszyscy chorzy reagują na to leczenie. Co więcej, aktualnie brakuje zatwierdzonych immunoterapii dla chorych z drobnokomórkowym rakiem płuca (SCLC). Podczas tegorocznej konferencji ASCO przedstawiono dane, które dają nadzieję na poprawę tej sytuacji w niedalekiej przyszłości.
Dr. Scott J. Antonia z H. Lee Moffitt Cancer Center podczas swojego wystąpienia zaprezentował dane dotyczące kombinacji niwolumabu (anty-PD-1) i ipilimumabu (anty-CTLA-4) w leczeniu drobnokomórkowego raka płuca. Uzyskane odsetki odpowiedzi były blisko dwukrotnie wyższe aniżeli w przypadku monoterapii niwolumabem. Ten ciekawy trop potwierdził również Dr Dung Le, który potwierdził, iż uzyskane odpowiedzi były szybkie i trwałe. Co ważne, korzyść terapeutyczną osiągnęli również chorzy, u których nie wykazano ekspresji PD-L1. Pacjenci z wysokim poziomem ekspresji PD-L1 reagowali skuteczniej.
Obiecujące dane dotyczące skuteczności kombinacji niwolumabu i ipilimuabu w leczeniu pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca zaprezentowała dr Julie Brahmer z John Hopkins University School od Medicie, której udało się osiągnąć odsetek odpowiedzi na poziomie 80%. Analogicznie jak w przypadku wspomnianych wcześniej badań nad drobnokomórkowym rakiem płuca, chorzy z NSCLC uzyskiwali korzyść terapeutyczną niezależnie od statusu ekspresji PD-L1, chociaż zauważono korelację pomiędzy wyższym poziomem ekspresji, a większą szansą na odpowiedź z zastosowanej immunoterapii. Wspomniana kombinacja jest obecnie oceniana na etapie badania III fazy. Naukowcy mają nadzieję, że osiągnięte wyniki przyczynią się w niedalekiej przyszłości do zatwierdzenia tej strategii przez FDA.
Nowe trendy w immunoterapii nowotworów – podsumowanie ASCO 2016, opracowanie własne Aleksandra Sesiuk i Jarosław Gośliński na podstawie
www.cancerresearch.org, www.meetinglibrary.asco.org
